北大教授谢晓亮：寻找新冠抗体特效药

血浆中有数不清的抗体，约为10的7-8次方。如何找到新冠状病毒的中和抗体？

"我们需要走另一条路，那就是首先找到产生抗体的细胞."

在最近一次关于理解未来的科学讲座上，北京大学李兆基讲座教授、北京大学生物医学前沿创新中心主任谢晓亮介绍了科学家通过单细胞基因组学技术寻找新冠状病毒中和抗体的过程。

众所周知，在这种疫情下，恢复期血浆在危重病人的治疗中发挥了突出的作用。然而，血浆本身在恢复期是一种稀缺资源，由于其成分复杂，存在一定的风险。

"康复期病人血浆中的关键成分是免疫系统产生的抗体。"谢晓亮说:“中和抗体的功能是与病毒牢固结合，改变其功能，防止其侵入细胞。我们的目标是快速找到并制备高纯度中和抗体，作为替代血浆用于患者注射的药物。”

人体内有两种主要的免疫细胞，即T细胞和B细胞，其中B细胞可以产生抗体。每个B细胞只能产生一种特异性抗体。用传统技术寻找能产生新冠状病毒抗体的B细胞就像大海捞针。早在新年的第三天，谢晓亮和他的研究团队的曹云龙博士就已经回到了北京大学的实验室，希望能够充分发挥他们的优势，帮助抗击疫情。当他们意识到单细胞基因组技术可能为寻找中和抗体提供一条“快车道”时，他们开始构思实验方案并着手准备工作。2月2日，谢晓亮团队与北京佑安医院合作，后者提供康复期患者的血样。

通过高通量单细胞测序技术，他们从康复期患者血液中的数千个B细胞中分离出单个B细胞，并通过测量每个细胞的转录组来锁定产生中和抗体的记忆B细胞。然后筛选富集的记忆B细胞，获得相关基因序列，从而在体外产生相应的抗体。

通过这种方法，他们获得了一些对新冠状病毒的S蛋白具有强结合力的抗体，并筛选出了几种中和抗体。但是这种方法的效率仍然不高。哈佛大学曾受谢晓亮指导的博士生张旭加入该团队后，通过与新冠状病毒的S蛋白或受体结合域(RBD)相连的小磁珠从血液中“捞出”具有相应结合能力的记忆B细胞，大大提高了筛选效率。

经检测，他们发现的抗体与新冠状病毒的S蛋白之间的结合常数为40pM，结合效率远高于竞争对手新冠状病毒在人体内的天然受体ACE2。

在进一步的中和实验中，他们发现当筛选出的中和抗体浓度较高时，可以有效抑制病毒感染。"这是最近从P3实验室获得的体外实验数据，这让我们非常高兴."谢晓亮说。

目前，该小组已从70名康复期患者血浆中的30万个B细胞中筛选出300个抗体浓度最高的IgG抗体序列。根据这些序列产生的300种抗体蛋白质正在被测试，并且已经发现了许多具有优异中和活性的抗体。后续的动物试验已经在计划中，临床试验是下一步。

“筛选出的中和抗体有两种用途:第一，它可以用于中和抗体治疗新的冠状肺炎，这是更安全和更有针对性的。第二，它用于短期预防和保护我们的医务人员和病人家属。有效期约为3周，抗体修饰后可延长至3个月。谢晓亮说，“其他几个国内团队也在寻找中和抗体。我们的目标都一样。我们希望找到最好的抗体并尽快完成药物治疗。"