新冠病毒大分子药物面临两大挑战

3月16日晚，北京生命科学研究院高级研究员李文辉在“了解未来”科学讲座上讲解了新型冠状病毒药物研发的基础知识。他提出，新的冠状病毒大分子药物的研发仍然面临至少两大科学挑战。同时，他还指出，随着人类对新冠状病毒研究的深入，开发有效的药物是非常有希望的。

大多数新病毒，包括新冠状病毒，都是核糖核酸病毒。与脱氧核糖核酸病毒不同，核糖核酸病毒必须在细胞质中持续活跃地复制，才能在细胞中长时间存在。

这意味着核糖核酸病毒中的任何关键酶或关键蛋白缺失或受损，病毒无法持续复制李文辉说:“因此，从病毒学的角度来看，只要研究足够深入，找到合适的靶标，核糖核酸病毒就可以像丙型肝炎病毒一样被消灭。”

冠状病毒是已知最大的核糖核酸病毒，而最大的基因组意味着最大数量的目标。但是为什么仍然没有被广泛认可的针对人类冠状病毒的特殊药物，如非典和中东呼吸综合征？

针对这一问题，李文辉向《中国科学日报》解释道，“主要原因是持续投资不足，没有成为重点研发目标。”“就我个人而言，我认为随着对新型冠状病毒的深入研究，可以找到有效的靶点，并可以有效地进行药物治疗。”他说。

目前，学术界非常关注两种重要的冠状病毒酶，一种是蛋白酶，另一种是核糖核酸聚合酶(RDRP)。目前，用于治疗新冠状病毒感染患者的克芝和其他药物是蛋白酶抑制剂，而里奇韦是RDRP抑制剂。目前，这些小分子抗病毒药物的“老药新用”被认为是对抗新冠状病毒感染的最容易获得的手段。

在这次演讲中，李文辉强调了大分子药物的重要性。与小分子药物相比，大分子药物具有给药次数少、安全性高、耐药性高、不受免疫优势表位影响等优点。也适用于婴儿、老年人和其他接种反应差的群体。然而，与此同时，高分子药物也存在给药方式不便、生产工艺复杂、成本高等问题。

“抗新冠状病毒的大分子药物基本上可分为两种类型:抗体和融合蛋白。它们的共同作用机制是阻断新的冠状病毒和血管紧张素转换酶2的结合。李文辉说，“抗体技术相对成熟，但缺点是病毒容易使抗体发生变异，从而使抗体失效。ACE2-Fc融合蛋白可以“不加改变地改变”，但缺点是过程复杂。”

李文辉说，对于新的冠状病毒，大分子药物面临两大挑战。

首先，应该清楚新的冠状病毒是否具有细胞间传播，以及它是否能避免受体结合到细胞中。以艾滋病病毒为例，这种病毒的细胞间传播会阻碍大分子药物的功效。李文辉说，根据以前对其他冠状病毒的研究，新的冠状病毒有可能利用碳水化合物分子在细胞间传播，但这种可能性不大。

其次，有必要确定新的冠状病毒是否具有抗体依赖性病毒感染增强效应(ADE)。ADE效应在登革热病毒感染中非常突出。与非中和抗体结合的登革热病毒可以通过旁路进入巨噬细胞并增殖。在有ADE存在的情况下，第二次感染时的症状会更严重，特别是当它不同于第一次感染的病毒株时。

"我们不知道这种新的冠状病毒是否具有这种腺苷酸效应."李文辉说:“然而，对非典病毒和MERS病毒的研究发现，尽管S蛋白的低亲和力抗体可以介导病毒进入免疫细胞，但病毒不会主动复制，最终只有“流产感染”发生。”他说，进一步研究新的冠状病毒是否具有ADE效应，将为抗体治疗和疫苗开发提供重要的参考依据。