科学家首次揭示细胞焦亡的抗肿瘤免疫功能

3月11日，北京大学化学研究所应用化学系的刘志波研究团队和北京生命科学研究所的邵峰研究团队在《自然》杂志上联合发表了一篇在线文章，揭示了少量肿瘤细胞发生局灶性死亡足以有效调节肿瘤免疫微环境，进而激活T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。

这一发现为肿瘤免疫治疗药物的研发提供了新的思路。Gasdermin家族蛋白也已成为肿瘤免疫治疗的潜在生物标志物，其激动剂有可能成为抗肿瘤药物研发的新方向。

体内实现肿瘤选择性蛋白功能调控对生命科学研究和临床药物开发具有重要意义，但在化学生物学领域仍是一个长期的挑战。

一方面，研究工作显示了基于三氟化硼脱硅反应的“双靶向活化”策略的高效性和良好的生物正交性；另一方面，它揭示了探针在体内蛋白质激活中转化为激活剂的巨大潜力。

在之前的工作中，刘志波的实验室发现一类含硼氨基酸探针(18F-硼酸)对肿瘤具有显著的特异性摄取，并在临床实践中用于脑肿瘤的早期诊断和精确描绘。

在这项研究中，研究人员发现硼酸上的三氟化硼基团可以直接用于硅烷去除反应。在此基础上，研究人员构建了一个在细胞和体内水平由苯丙酸(Phe-BF3)介导的生物正交剪切系统，赋予硼酸探针激活功能，并通过“双靶向激活”策略实现肿瘤选择性蛋白功能调节。该系统是通用的，但它对需要在肿瘤细胞中选择性释放的蛋白质更有利，Gasdermin蛋白就是一个例子。

邵峰实验室最近的研究发现，Gasdermin家族蛋白是细胞死亡的执行分子。Gasdermin蛋白在细胞中被激活后，其N端结构域寡聚化为细胞膜上的孔，最终导致细胞裂解死亡并诱导强烈的炎症反应。研究人员将双正交系统应用于Gasdermin蛋白，实现细胞死亡的原位可控激活。进一步的研究发现，在肿瘤中诱导细胞死亡可以诱导机体具有高抗肿瘤免疫活性，从而消除肿瘤。

相关论文信息:https://www.nature.com/articles/s41586-020-2079-1