肿瘤免疫治疗能否走出“围城”

近年来，肿瘤免疫治疗的发展犹如坐过山车，跌宕起伏。首先，它作为一种先进的肿瘤治疗方法引起了科学和医学的关注，并且由于几年前大学生魏泽西的去世，它与诸如“莆田医院”和“竞价排名”等词联系在一起。去年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了两位免疫学家，这似乎将该方法从底部拉了回来。

像所有关系到人类生命的领域一样，肿瘤免疫疗法一直是希望和混乱的结合。它就像一座笼罩在迷雾中的被围困的城市，到处都是勤劳的拓荒者和卖狗肉的经纪人。但被围困城市外的普通人只想知道它是否能治病救人。

最近，欧洲肿瘤医学学会于2019年在西班牙巴塞罗那召开，来自中国的研究团队首次披露了一项研究成果，引起了国内外专家的广泛关注。

可以接种疫苗治疗癌症。

天津北辰医院肿瘤科主任杜学铭做了2万多例手术。他的一线临床经验让他深深感受到了手术、放疗、化疗等传统治疗方法带来的痛苦。他一直想找到新的治疗方法来减轻病人的痛苦。

2014年，杜学铭会见了恒佳生物的创始人首席技术官李凤娥。当时，后者正在MD安德森癌症中心德克萨斯大学攻读博士学位。他的主要关注点是使用肿瘤免疫球蛋白来指导个性化癌症疫苗的设计。

这个新概念冲击了杜学铭，他们很快组织了科学研究合作，并开始在这一领域的深入培养。恒佳生物是*高新技术企业，天津市科技龙头企业。在刚刚举行的第八届中国创新创业大赛上，凭借其新抗原肿瘤疫苗项目，荣获生物医药行业总决赛优秀企业和中国十大企业称号。

"治疗性肿瘤疫苗的原理不难理解."恒佳生物创始人兼首席执行官霍冲表示，由于基因突变，肿瘤细胞上有许多正常细胞所没有的“新抗原”。然而，由于它们太善于“隐藏”，人体不能完全识别和破坏肿瘤细胞，因为它们不能从免疫系统吸引足够的“注意力”。

如果人们发现这些新的抗原并合成它们，它们可以被制成疫苗并注射到病人体内。大量抗原可以引起免疫系统的“注意”，从而识别和消除具有这些相同抗原的肿瘤细胞。“这类似于我们常见的灭活病毒疫苗，如百日咳和流感，只是这些疫苗用于预防，肿瘤疫苗用于治疗。”霍冲说。

这一思路听起来不错，但要真正应用于临床实践，还有很长的路要走。研发团队开始在全国许多三甲医院寻找患者进行临床研究。

鱼和熊掌不能兼得。

目前，世界范围内已有一些肿瘤新抗原疫苗的临床研究成果，可以显著延长黑色素瘤、结直肠癌和胶质母细胞瘤患者的无复发生存期。

"但是这种疗法很少被报道用于肺癌."霍冲说:“肺癌是中国最大的癌症，也是死亡率最高的肿瘤之一。所以我们想选择肺癌作为研究对象。”

对于一个患有肺癌的病人，他可能面临几种选择。如果在早期发现肿瘤，可以通过手术切除。如果靶向药物治疗有突变靶点，可以使用靶向药物治疗。靶向药物副作用较小，但最终会产生耐药性。因此，当患者使用了几种靶向药物并对药物产生耐药性时，他们通常只能回到传统的放疗和化疗方法。

“令人费解的是，对于具有耐药性的EGFR突变型肺癌患者，免疫治疗药物如PD1/PD-L1作用甚微，甚至可能导致肺炎等严重不良反应。”霍冲说，这使得这种免疫疗法很难让这些患者受益。

至于为什么靶向药物和免疫疗法不能兼得，霍冲坦率地承认，研究人员还不了解原因。“我们只知道现有的免疫检查点抑制剂药物是抗体药物，相当于‘盾牌’，主要用于抵抗肿瘤细胞。恒佳生物研发的新抗原疫苗更像一把长矛，主要激活体内的免疫细胞，攻击肿瘤细胞。”

他们决定用这个“矛”试一试，看看它是否能突破抗药性的问题。

结果落地，问题迎刃而解

新抗原疫苗的治疗首先需要收集患者的肿瘤组织样本和外周血，用于基因测序和人类淋巴细胞抗原分型检测。根据测序结果，采用恒佳生物自己的筛选方法预测新抗原多肽序列。然后准备好疫苗。

科研小组招募了24名常规治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，评估个体化新抗原疫苗的安全性和有效性。结果显示，1例完全缓解，6例部分缓解，9例病情稳定，有效率为29%，疾病控制率为67%。就安全性而言，除了3名患者出现暂时性皮疹、疲劳或发热外，未发现与治疗相关的不良事件。

“在24名患者中，有16名患者对靶向药物产生耐药性，并在接受治疗前出现癌症复发或转移。其中，9名患者在接受肿瘤疫苗治疗的同时继续服用靶向药物。结果显示，与停止服用靶向药物的患者相比，这些患者的中位生存期延长了6个月以上。”杜学铭说，“这意味着新的抗原免疫疗法和靶向药物的结合对于晚期非小细胞肺癌患者来说可能是一种更可行的治疗方法，特别是对于对靶向药物有耐药性的患者。”

然而，这种新的治疗方法要真正走出“围城”，让更多的患者受益，还有很长的路要走。例如，目前，新的抗原疫苗需要为不同的患者单独设计，即1000人可能有1000种不同的疫苗序列，因此很难申请药物批准。

二是企业开展基础研究的难度。2016年，研发团队在《肿瘤免疫技术》杂志上发表了第一篇关于用新抗原肿瘤疫苗治疗非小细胞肺癌的国际临床研究论文。更多的临床研究数据也在学术会议上披露。然而，李凤娥仍然认为生物医药企业很难用同行评审的数据得出结论和产品。

“对于该领域的研究人员来说，个体化肿瘤疫苗是一条引人入胜的道路，值得投资，等待这项技术开花结果，造福更多人。然而，要将其真正应用于临床，还有很长的路要走。”霍冲表示:“目前，我们已开始与全国各地顶尖临床专家开展研究合作，招募患者开展临床研究，希望对肿瘤疫苗有更深入、更系统的了解和合理应用。”