为何流感疫苗经常失败

专家说，疫苗的真正目标是，即使你得了流感，你也不会像没有接种疫苗一样生病。

资料来源:michael orell/apfile

尽管流感病毒尚未袭击北半球，但流感疫苗接种的季节已经到来。药店外的横幅上写着:“请现在接种流感疫苗。”然而，尚未公开的是，疫苗大多是平庸的。最常用的流感疫苗只能保护不超过60%的疫苗接种者。在某些年份，疫苗的效力甚至下降到10%。美国明尼苏达大学的流行病学家迈克尔·奥斯特霍尔姆说，“10%-60%的保护总比没有好”，考虑到仅一个严重的流感季节就将导致美国50，000人死亡。然而，对于如此严重的公共健康威胁，疫苗提供的保护严重不足。现在，研究人员正试图理解为什么疫苗经常失效，以及如何生产出效果非常好的疫苗。

他们质疑曾经被广泛接受的观点，即当制造商在流感季节前几个月开始工作时，疫苗将会失效，并错误地猜测哪些菌株最终会传播。相反，研究人员意识到，即使使用正确的菌株生产疫苗，后者仍可能失败。部分原因是它的产生方式或个体免疫系统的特征。“这比我们想象的要复杂。”奥斯特霍尔姆说，“我现在对流感的了解可能比10年前少了。”

疫苗的功效被夸大了

流感疫苗教会人类产生针对流感血凝素(一种病毒的表面蛋白)头部的抗体。理想情况下，这些抗体可以防止透明质酸粘附到细胞受体上，从而防止感染。然而，由于甲型H1N1流感疫苗的头部高度可变性，疫苗制造商必须每年提出新的配方。

几十年来，研究人员一直认为，如果流感疫苗能与目前流行的病毒株很好地匹配，就能提供可靠的保护。同时，整个20世纪40年代和60年代的研究经常表明，流感疫苗的效力为70% ~ 90%。然而，这些研究依赖于一种误导的方法。由于没有简单的方法检测血液中的病毒，研究人员将测量抗体水平并寻找感染后的峰值。随后，在20世纪90年代，敏感的聚合酶链反应测试使研究人员能够真正测量病毒水平。他们讲述了一个不同的故事。事实证明，一些人在接触病毒后没有出现大的抗体峰值，因此被认为是成功的疫苗接种。但事实上，他们显示病毒水平突然上升，这表明感染。早期的评估夸大了疫苗的功效。此外，即使这种疫苗似乎与流行菌株非常匹配，它的效力有时也很低。一定还有别的事情发生。

疫苗生产后，流行的病毒株继续变异，产生的“逃逸突变体”通常被认为是疫苗失败的原因。然而，密歇根大学公共卫生学院的流行病学家阿诺德·蒙托对这种逃逸突变体的重要作用表示怀疑。在最近发表在bioRxiv上的预印本中，Monto团队报告了在五个流感季节从人类身上收集的249个病毒样本的DNA测序结果。不出所料，他们发现了大量的透明质酸突变，但大多数都削弱了病毒的毒性，使其失去了在人类中传播的能力。出于这个原因，蒙托认为幸存的逃逸突变体如此罕见，以至于他们无法解释年复一年疫苗失败的原因。

改进现有疫苗的方法

相比之下，加拿大温哥华不列颠哥伦比亚省疾病控制中心的流行病学家丹努塔·斯考龙斯基将疫苗失败归咎于疫苗株本身的突变。最常见的流感疫苗含有“灭活病毒”，制造商将它们种植在鸡蛋中。正如Skowronski的团队在2014年首次报道的那样，病毒在卵中生长时会发生变异，从而使疫苗无法阻断目前正在传播的病毒株。

"我认为这些突变发挥了重要作用。"宾夕法尼亚大学的病毒免疫学家Scott Hensley说。他所掌握的初步证据表明，适应鸡蛋的突变是2016-2017年流感季节使用的疫苗保护效果弱的原因。汉斯莱还指出了另一个团队最近的一项研究:将鸡蛋中生长的疫苗与含有转基因ha的疫苗进行比较，避免突变问题。基因工程疫苗提供了更坚实的保护。汉斯莱认为这提供了一种改进现有疫苗的方法。“15年后，如果我们的流感疫苗仍然在鸡蛋中生长，我会感到震惊。”

与此同时，汉斯莱提到了另一种降低失败几率的方法——改进选择疫苗株的技术。疫苗制造商严重依赖一项老技术:将雪貂暴露于候选疫苗株，然后评估它们是否能预防从自然感染流行病毒株的人体中分离出的病毒株。汉斯莱说，基因比较可以获得更好的匹配度。

理解免疫反应

了解与保护相关的免疫反应也有助于改进疫苗。对包括透明质酸茎和另一种病毒表面蛋白神经氨酸酶而不是透明质酸头在内的靶标的免疫应答尚未引起太多关注。使问题进一步复杂化的是疫苗免疫和野生型病毒的“遗产”，这是每年反复接触流感造成的。"第一次和随后的病毒暴露有什么影响？"纽约西奈山伊坎医学院的流感疫苗研究员阿道夫·加西亚·萨斯特雷说，“这使得很难获得关于正在发生的事情的结论性数据。”

汉斯莱的团队证实，儿童首次接触流感也会扭曲免疫系统。第一次接触会留下一个影响后续疫苗反应的“幽灵”。这或许可以解释为什么中年人在2013-2014年流感季节受到了不同寻常的病毒变异的重创，这些变异没有感染大多数疫苗接种者。该小组的研究表明，在这个年龄，疫苗将刺激类似于但不同于儿童的透明质酸抗体，由此产生的免疫反应将达不到目标。“这些最初的接触将真正塑造我们一生中应对流感病毒的方式。”汉斯莱说。

其他证据表明，多次接种疫苗会降低对某些甲型肝炎的免疫反应。“我们对这种影响了解得还不够，目前还不能提出任何建议。”威斯康星马什菲尔德诊所的流行病学家爱德华·贝隆加布最近领导了一项荟萃分析，他说，“最好的策略仍然是每年接种一次疫苗。”这对老年人或免疫缺陷者尤其重要:如果他们接受了免疫，即使疫苗不能预防感染，他们的疾病也不会那么严重。

斯考龙斯基说，许多流感研究人员在讨论疫苗问题时非常犹豫，“因为他们害怕受到疫苗接种冲突的影响。”她认为这是错误的。"除非我们进行这些讨论，否则我们将永远无法改进疫苗."

与此同时，斯考龙斯基认为，该领域必须更加积极地寻求一种通用流感疫苗。它将对抗各种病毒株，可以使用几年。国家过敏和传染病研究所所长安东尼·福西同意这一观点。他计划通过建立顶尖研究人员联盟来加速这项工作，并希望明年的预算能在这方面提供资金。“在未来几年，我将把生产通用流感疫苗作为我的首要任务。”福西说，“我们必须做得更好。”(宗华编译)