科学家首次实现新型冠状病毒样颗粒的表达

近日，复旦大学生命科学学院、中山医院林金忠团队与上海交通大学徐英杰团队、上海蓝喜鹊生物医药公司(蓝喜鹊生物学)在新型冠状病毒基因疫苗研究方面取得重要突破。2月25日，相关论文在中科院科技论文预发布平台ChinaXiv上发布，主题为“新型冠状病毒疫苗研究进展:用修饰的信使核糖核酸混合物表达病毒样颗粒”。

据报道，研究小组在总结非典病毒疫苗开发经验教训的基础上，利用最新的基因表达技术，设计了两套新的冠状病毒疫苗开发方案。

一种是利用基因表达位于新冠状病毒表面的棘突蛋白和该蛋白上识别人类细胞受体的区域，希望在体内诱导产生病毒中和抗体。目前，该计划进展顺利。第一批疫苗样本已经用于小鼠免疫，正在等待测试效价。

在另一个方案中，研究小组试图用信使核糖核酸在体内表达与新冠状病毒形状相同的空病毒，通常称为病毒样颗粒。病毒样颗粒的外观与真正的病毒相同，但它们不携带遗传物质，因此不具传染性。然而，人类免疫系统很难区分它们是否真实。据信，病毒样颗粒是真正的病毒入侵，然后开始免疫产生保护性抗体。因此，病毒样颗粒被认为是目前最安全和最有效的疫苗之一。然而，利用基因表达合成病毒样颗粒是非常具有挑战性的，特别是对于具有复杂结构的冠状病毒。以前，没有报道过由基因合成的冠状病毒样颗粒。

该研究团队利用蓝喜鹊生物学的基因药物研究平台，通过大量的序列探索和优化，获得了能够高效表达新冠状病毒四种结构基因的修饰基因分子，并首次成功实现了新冠状病毒样颗粒的表达。

近年来，基于体外转录的信使核糖核酸疫苗显示出巨大的潜力。基因疫苗的原理是将体外制备的基因包裹在药物中，并输送到体内组织中被细胞吞噬。外源基因到达细胞后被核糖体识别，并根据外源基因编码的病毒抗原信息合成相应的抗原。这些病毒抗原激活免疫系统后，产生能够阻止病毒进入细胞的中和抗体。与传统疫苗相比，基因疫苗序列可以灵活设计以应对不同的病原体，具有更广泛的适用性。生产周期短，生产工艺更简单，成本更低，因此本发明的基因疫苗可以填补常规疫苗在传染病爆发期的空白。

然而，基因疫苗的开发不是一蹴而就的。它包括抗原选择、序列优化、修饰核苷酸的选择、递送系统的优化、免疫效果评估、安全性测试等。最终有效的基因疫苗应该能够刺激机体在低剂量下产生足够强的免疫反应，产生足够高的中和抗体滴度，并且产生的抗体能够有效保护机体免受病毒攻击。

复旦大学林金忠教授和上海交通大学医学院徐英杰教授分别于2017年从耶鲁大学和哈佛大学回国。林金忠，2009年诺贝尔奖得主托马斯·斯特茨教授，多年来一直致力于核糖体的结构和功能，对信使核糖核酸翻译成蛋白质的精细过程有着深刻的理解。徐英杰在哈佛大学时，她长期致力于基因抗癌药物的开发。她的研究成果发表在*国际期刊上。

回国后，两位教授开始密切合作，继续对基因药物研发进行深入研究。

他们告诉中国科学新闻，由于疫苗本身极高的安全性和有效性要求，在初始抗原选择中的谨慎可以大大降低下游实验的试错成本。特别是对于冠状病毒，基于单棘突蛋白的非典病毒疫苗由于产生某些非中和抗体而具有潜在的安全性问题，这具有增加抗体依赖性感染的风险。

在这项研究中，研究人员发现空病毒表面的棘突蛋白由mRNA疫苗表达形成密集分布，这可能有效地屏蔽了非中和抗体的抗原表位，从而解决了安全性问题。与此同时，通过合成具有信使核糖核酸的病毒样颗粒，理论上可以同时展示不同冠状病毒的棘突蛋白，因此也有可能同时抗非典病毒和新冠状病毒的多效价信使核糖核酸疫苗。

这篇文章的作者之一王冰博士说，与美国相比，国内的基因药物研究起步较晚，研究所需的许多原材料大量进口。在基因药物的早期开发中，序列多样性和修饰多样性需要大量的筛选。进口试剂价格昂贵，给药时间长，严重制约了我国基因药物的发展。APExBIO于2016年开始为开发基因药物建立试剂研发平台。经过几年的努力，极大地降低了团队的研发成本，积累了大量的研发技术和经验。

新皇冠肺炎疫情爆发后，该团队立即停止或减缓了其他正在进行的研究项目，放弃了春节假期，全力研发新皇冠病毒的基因疫苗。

研究人员表示，该团队目前正在评估两种基于新冠状病毒的单一棘突蛋白和病毒样颗粒的基因疫苗的效力和安全性。

相关论文信息:http://chinaxiv.org/abs/202002.00070