中国科学家建立斑马鱼非感染性肠道炎症模型

斑马鱼是肠道发育和疾病研究的理想模型。

PI3P的缺失导致上皮细胞连接的破坏，并最终导致中性粒细胞的募集，导致急性炎症

北京时间7月6日17: 00，国际学术期刊《自然通讯》(nature-communications)在网上公布了中国科学院广州生物医学与健康研究所裴端庆、舒晓东研究团队对斑马鱼研究的最新成果，“斑马鱼第三类PI3-激酶缺乏后自然致死性与IBD特征”。本研究利用斑马鱼突变体模拟炎症性肠病的某些表型，并结合体外三维细胞培养结果解释其发病机制。

什么是炎症性肠病

炎症性肠病是消化系统产生的自身免疫性疾病的总称，主要包括克罗恩病和溃疡性肠炎。患者主要集中在北美、北欧、澳大利亚等西方国家。2016年，美国有300多万炎症性肠病患者，而国内发病率为3.3/10万，呈年轻化趋势，并逐年增加。临床表现为腹泻、腹痛、贫血等症状。病人遭受严重的身体和精神折磨。然而，对其发病机制的研究仍处于探索阶段。

为什么斑马鱼应该用于人类疾病

斑马鱼是一种热带鱼。它的身体细长，略呈纺锤形，头小而略尖，吻短，全身布满许多深蓝色的纵向条纹。银白色或金黄色纵向条纹相间排列的条纹更有条理。当在水族馆里成群游泳时，它就像一群在非洲草原上奔跑的斑马，因此获得了斑马鱼的美称。

斑马鱼的早期胚胎在体外发育并大量产卵。它们与人类基因有87%的同源性，广泛用于开发研究和药物筛选。斑马鱼作为一种模式生物具有突出的优势，这意味着其实验结果在大多数情况下适用于人体。

用斑马鱼找出肠道炎症的原因。

斑马鱼的早期肠道发育与高等动物相似，因此也是炎症性肠病研究的理想模型之一。本研究通过基因编辑技术获得了两个pik3c3突变系。突变体中肠道炎症的基本表型通过组织学、分子生物学和电子显微镜来确定。机制研究表明，肠道炎症反应的激活不是由微生物和外部环境引起的，而是由肠道上皮细胞的自主损伤以及由此引起的大量中性粒细胞的募集引起的，这是与已知斑马鱼肠道炎症模型的最大区别。

为了确定突变死亡的根本原因是否是免疫系统的缺陷，研究人员决定在培养皿中研究“干净的肠道”。Caco2细胞系是人类结肠癌细胞。当在培养皿的底部放置一层基质凝胶时，5天后可以形成类似于肠腔的甜甜圈状结构。抑制PIK3C3在该系统中的表达也将导致细胞连接的破坏。体外模型进一步证明上皮结构的破坏是上皮细胞自主的。

此外，研究小组利用斑马鱼发现了多种囊泡运输蛋白在早期发育中的作用。PIK3C3还通过其催化产物肌醇磷酸3-磷酸(PI3P)调节囊泡转运和体内其他过程。

未来应用

该研究不仅提高了肌醇磷酸代谢产物在肠道炎症中的作用，而且为炎症性肠病的药物筛选提供了新的平台。目前，只有一些药物可以缓解炎症性肠病的症状，使患者进入缓解期。本研究建立的肠道自主炎症模型可以促进药物靶点的选择。

由广州生物研究所和中国科学技术大学联合培养的博士生赵少阳和广州生物研究所研究员夏是本文的合著者，裴端庆研究员和舒晓东研究员是交流作者。本研究得到了国家自然科学基金、国家重大科学研究计划、中国科学院科技战略试点项目和广东省科技计划的资助。