为啥吃得一样多却比别人胖？科学家揪出罪魁祸首

说到体重管理，每个人都知道六个字的咒语“闭嘴，张开你的腿”然而，如何实现这一点，并实现热量消耗和摄入之间的合理平衡，不能不知道大脑调节能量平衡的中心:下丘脑。这个小大脑区域负责产生各种激素，监控和调节各种基本生理过程，如食欲和血糖调节。

因此，关注肥胖的科学家们一直在关注下丘脑。洛杉矶儿童医院的塞巴斯蒂安·布雷特博士和剑桥大学的萨达夫·法鲁奇博士想探索大脑这一区域的神经发育如何影响体重。他们带领研究小组合作，在下丘脑发现了一组与体重控制相关的重要分子。它们形成的信号通路负责正确形成神经回路和调节能量平衡。相反，当这个信号路径被干扰时，它可能导致严重的肥胖。研究结果发表在最新一期的*科学杂志《细胞》上。

这些分子和体重调节之间关系的线索来自于2012年启动的英国万人基因组计划(英国10K)。该项目当时的计划是收集10，000人的基因组信息，通过测序获得的信息帮助科学家更好地理解基因突变和疾病之间的关系。现代社会日益严重的肥胖症已经被纳入调查范围。

在近600名10岁前开始严重发胖的早发性肥胖人群中，科学家们注意到编码分泌蛋白Semaphorin 3(Sema3)及其受体家族PlexinA和NRP的13个基因中有40个基因突变。研究人员将这些基因突变与成千上万健康人的基因突变进行了比较，并证实，尽管Sema3信号通路中的这组基因突变在整个人群中很少见，但它们集中在重度肥胖人群中。

▲本研究的交流作者是萨达夫·法鲁奇博士(左)和塞巴斯蒂安·布雷特博士(右)(照片来源:剑桥大学和洛杉矶儿童医院官方网站)

有了这条线索，科学家们首次使用斑马鱼，一种模式生物，来验证Sema3信号通路中的基因对体重的影响。在斑马鱼中，通过基因编辑可以相对快速地筛选出具有特定突变的个体。实验结果表明，在Sema3信号通路的许多基因被敲除后，斑马鱼会变胖！小鱼不仅会增加体重，还会增加身体脂肪的百分比。有趣的是，研究人员还发现，在两个基因被剔除后，斑马鱼的体脂比例可能会降低。似乎这组基因确实与体重有关，而且有很多方法可以影响它。

▲剔除Sema3信号通路中的基因改变斑马鱼的体重和体脂比(图片来源:参考资料

▲信号通路受到干扰的基因敲除小鼠在耗氧量、活跃度等多项能耗指标上低于对照组，体重明显增加(图片来源:参考资料

▲本研究的说明(图片来源:参考[1))

该研究的共同主要作者阿加莎·范德克拉奥博士总结道:“我们的工作为调节食欲和新陈代谢的下丘脑神经回路的发展提供了新的理解。”

我们还期望，随着对这些深层机制的新理解，科学家能够尽快带来更好的肥胖症治疗方法，帮助更多人有效控制体重，远离肥胖症。