新型血检可预测尖端免疫疗法能否抗癌

免疫细胞(圆形)或具有许多蛋白质改变突变的肿瘤细胞更容易受到攻击。资料来源:STEVE GSCHMEISSNER

有些癌症会产生自我毁灭的种子。快速分裂的肿瘤细胞中积累的一些随机突变可以刺激免疫系统攻击这种类型的癌症。研究人员现在知道，突变的程度可以预测癌症是否会对强大的、基于免疫的新疗法产生反应。最近公布的这种肿瘤突变负荷的血液测试(TMB)可能有助于成为指导癌症治疗的实用工具。

癌症研究人员已经能够通过对活生物体中选定的一组基因进行测序来检测TMB。这种方法最近在大规模肺癌检测中显示出很强的预测能力。一些癌症医生现在已经在一些病例中进行了组织TMB测试。在许多对组织检测没有影响的患者中，可以发现分析从人体血液循环或TMB流出的肿瘤DNA的微创血液检测。哥伦比亚大学医学中心的肿瘤学家奈尔·里兹维说:“我们会看到越来越多的TMB。”然而，他补充说，TMB测试目前在日常临床实践中花费的时间太长，癌症研究领域的一些人质疑它最终会有多大用处。

目前迫切需要检测预测免疫疗法是否能在患者体内发挥作用，尤其是对于能够释放对免疫细胞的抑制作用并使其攻击肿瘤的检查点抑制剂。自从美国食品和药物管理局(FDA)在2014年批准了第一种针对“检查站”蛋白PD-1的抗体药物以来，这种药物已经改变了癌症治疗。洛杉矶加利福尼亚大学的肿瘤学家安东尼·里巴斯指出，截至今年5月，他所在医院的一半癌症患者在过去6个月中一直在服用检查点抑制剂。"我们使用这些药物的比例非常高，这一点应该引起注意."他说。一些患者的反应非常明显，但大多数患者并未受益，而其他患者从未服用相关药物。除了4%的肿瘤患者有特定的DNA修复缺陷外，医生不确定谁会从中受益。

结果，TMB的探测来了。大多数分析通过对肿瘤DNA中数量有限的基因进行测序来估计改变肿瘤蛋白质的突变数量。该数据可以反映癌细胞表面突变蛋白片段(即新抗原)的密度。这些碎片无助于肿瘤生长；它们只是容易出错的肿瘤细胞分裂的副产品。但它们对免疫系统来说确实是外来的——新抗原越多，免疫疗法越有可能缩小肿瘤并抑制其生长。

今年4月，在伊利诺伊州芝加哥举行的美国癌症研究协会(AACR)年会上，一项肺癌检测报告显示，研究人员发现，肿瘤组织中的突变量预测了检测点抑制剂的组合是否比常规化疗更能帮助肺癌患者。超过40%的肺癌患者表现出更高的TMB值，平均而言，患有这种肿瘤的患者在免疫治疗中表现更好。里兹维说，由总部位于马萨诸塞州剑桥的基础医学公司开发的针对1739名患者的第三阶段试验，旨在治疗肺癌，将获得美国食品和药物管理局的批准。(6月中旬，瑞士制药巨头罗氏公司承诺收购该公司)

在六月于芝加哥举行的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，更多的证据显示了TMB的预测价值。大卫·甘达拉是加州大学戴维斯分校的肿瘤学家，他报道了对肺癌、膀胱癌、黑色素瘤和其他肿瘤中7种不同的检查点抑制剂进行的回顾性分析。同样的组织测试显示，当TMB很高时，肿瘤对药物的反应速度加倍。“TMB的未来现在是开放的。”甘达拉在ASCO会议上说。

然而，组织TMB测试“非常昂贵。它需要大量的组织，而且没有标准化。”耶鲁大学的病理学家大卫·林姆说。在AACR会议上报道的测试中，医生只能从58%的病人身上获得足够的肿瘤组织。Rizvi补充说，整个过程可能需要3周，这对新诊断的患者来说太长了。

基础医疗公司的血液TMB测试可能和组织测试一样有效。在ASCO会议上，俄亥俄州克里夫兰诊所的万西达尔·韦尔奇蒂报道了一项对接受TMB血液检测的肺癌患者进行的特凯尼克前瞻性试验的初步结果。该药物将高突变负荷的肿瘤减少了36%以上，但对于低TMB的肿瘤仅减少了6%。高TMB肿瘤患者的癌症复发时间是低TMB肿瘤患者的两倍。

但是宾夕法尼亚州费城福克斯·蔡斯癌症中心的肿瘤学家侯赛因·博尔加伊在会上警告说，韦尔奇蒂只报告了第一批58名患者。目前，另一项包括580名患者的实验正在进行中。Rimm同意需要验证初始结果。

今年4月，美国食品和药物管理局认为血液TMB测试是一个“突破性的装置”，值得优先评估。然而，无论是血液检查还是活检，尚不清楚TMB能否给医生和患者带来预期的结果。Rimm指出，测试并没有显示高TMB症患者在接受免疫治疗后比化疗后有更长的存活时间。里巴斯预测，TMB将成为未来复合生物标志物的一个组成部分。(晋南编)

中国科学新闻(2018-07-09第三版国际版)