马兜铃酸导致肝癌“实锤已落”为时尚早

马兜铃酸再次成为焦点。

首先，“最新研究首次证明中药中的马兜铃酸会导致肝癌”的消息在社交媒体上广为传播。“最新研究”是指上海交通大学系统生物医学研究所韩泽光教授的团队在国际肝病杂志上发表的一篇论文。该研究被许多媒体强调为“马兜铃酸导致肝癌有一个坚实的铁锤”。

几天后，上海交通大学医学院的研究员栾·杨泽写道，“真正的铁锤”仍然需要被举起来:马兜铃酸会导致肝癌？根据这篇文章，现有的研究数据不足以给出马兜铃酸是否是中国成年人肝癌的主要原因的确切答案。

马兜铃酸最新实验的重要进展是什么？马兜铃酸真的是中国肝癌的“罪魁祸首”吗？记者采访了韩泽光、栾阳等研究人员。

最新的实验表明，马兜铃酸是小鼠肝癌的第一个确诊原因。

简而言之，韩泽光团队的研究揭示，马兜铃酸单独可导致小鼠肝癌，表现出剂量依赖性，即马兜铃酸的剂量越大，导致肝癌的时间越短，肿瘤越大。

当马兜铃酸与肝损伤药物四氯化碳结合时，它能以剂量依赖性方式更快地诱发小鼠肝癌，包括肝细胞癌、联合肝细胞癌和肝内胆管细胞癌。

综合基因组分析表明，马兜铃酸可引起小鼠肝脏中的DNA损伤，并与DNA形成加合物，可引起特征性腺嘌呤至胸腺嘧啶突变，从而引起肝癌，并激活致癌基因Hras的突变。

在此之前，在2012年，韩泽光的团队在研究肝癌的基因组变异时发现，10名患者中有4名出现了A>T/T>A突变富集，这表明这可能与马兜铃酸暴露有关。2013年，新加坡、美国和其他地方的研究人员在接触马兜铃酸的尿路上皮癌患者的基因组数据中发现了一个特征性突变谱，即马兜铃酸指纹图谱。同时，利用指纹图谱对中国88例肝癌患者的已发表基因组数据进行再分析，发现10例患者具有相似的指纹图谱，支持马兜铃酸可能导致肝癌。

更有影响力的是发表在2017年《科学:转化医学》上的一项研究。本研究中，来自新加坡等地的科研团队分析了98份来自*的肝癌样本，发现其中78%具有特征性的A>T/T>A突变，即马兜铃酸指纹图谱。

然而，这些研究仅从基因组突变特征和统计分析方面支持马兜铃酸导致肝癌的观点。没有直接证据表明马兜铃酸会导致肝癌。

"我们的最新研究提供了直接证据。"韩泽光说，除了动物实验，研究人员还发现，在随机选择的中国肝癌患者中，有25.8%的邻近肝组织中检测到马兜铃酸-DNA加合物。此外，克隆分析发现，马兜铃酸诱导的腺嘌呤至胸腺嘧啶突变出现在恶性克隆进化的早期，表明马兜铃酸是细胞恶性转化的关键。

马兜铃酸在中国引起多种肝癌？

那么，这是否意味着马兜铃酸会导致肝癌？

栾阳等人认为，韩泽光团队在特定实验条件下获得的数据不足以得出马兜铃酸导致肝癌的结论，不能称之为“真锤”。

“特定实验条件”指幼鼠和四氯化碳肝损伤模型。

“根据动物致癌实验，世界上发表的10多篇相关研究论文表明，服用马兜铃酸后，成年动物的肝脏没有肿瘤。”栾阳分析说，韩泽光的团队的实验和以前的研究之间最重要的区别之一是，用于致癌实验的小鼠是2周龄(小鼠仍处于哺乳期，相当于一个一岁或两岁的人类婴儿)。然而，先前报道的研究都使用成年动物，并且致癌的目标器官是泌尿系统而不是肝脏，即当成年动物单独给予马兜铃酸时，没有观察到肝脏肿瘤。

"马兜铃酸摄入是中国成年人肝癌的主要原因吗？"栾阳认为现有的研究数据不足以给出明确的答案。本文中需要注意的另一点是给药前用四氯化碳对动物进行预处理的实验设计。在动物实验中，四氯化碳通常用于模拟肝损伤。这篇论文的结果表明，摄入马兜铃酸在肝脏受损时比未受损时更容易导致癌症。因此，肝病患者是否可以再服用含有马兜铃酸的药物需要进一步研究和迫切研究。”栾阳说道。

“现在一些媒体将韩泽光团队的最新实验解读为‘铁锤’证据，证明马兜铃酸是中国肝癌的主要病因。但是，应该注意的是，原始文献是由马兜铃酸在幼鼠(相当于2岁的婴儿)和四氯化碳肝损伤模型中引起的肝癌现象，这不同于肝癌的临床发生。此外，许多独立的研究已经在世界上发表了许多年，并且没有在成年小鼠中取得由马兜铃酸引起的肝癌的结果。因此，目前认为马兜铃酸是我国肝癌的主要病因“铁锤已经落下”，解放军总医院第五医学中心副主任王嘉波/解放军中医药研究所向《科技日报》记者强调。

“马兜铃酸诱发的肝癌之所以备受关注，是因为中国的肝癌发病率长期高于欧美。以往和当前的研究认为，这主要是由肝炎病毒引起的，这也是指导我国肝癌风险防控公共卫生政策制定的基本依据。”王家波说，这是他关注的焦点。“如果根据本文和以前的研究，中国和亚洲的肝癌主要与中草药的使用有关，这很可能会引起中国肝癌防治方向的巨大变化。”

“我们应该关注已确认风险的预防和控制，但我们也应该注意在公共卫生决策中不受未确认风险的影响。”王家波说。

“中医是我们祖先留下的瑰宝，但只有通过科学传承，才能赋予它长久的生命力。”栾阳强调，对中药安全性的研究不是否定中药，而是更好地继承中药。也不能因为某些中药成分的潜在致癌毒性而将其一概而论和抛弃，也不能长期对人们的疑虑或隐患给出明确的答案。“我们需要用现代技术手段来阐明毒性机理，进行风险评估，找到科学的使用方法，以便更好地继承和发展传统中药。”栾阳说道。