人类新遗传疾病“卵子死亡”被发现并命名

中国科学家发现并命名了新的孟德尔遗传病、糖基化病和离子通道病——“卵细胞死亡”。

上海交通大学医学院附属第九人民医院的邝延平团队与复旦大学的桑青和王乐妍团队共同揭示了PANX1突变的发病机制，为深入研究PANX1的病理功能提供了第一个大鼠模型。

3月28日，这一重要的研究成果发表在《科学》杂志的一期附属刊物《科学转化医学》上。

据报道，15年来，研究人员在4个独立家族中发现了细胞连接蛋白家族成员PANX1的不同突变。通过细胞水平、非洲爪蟾卵、小鼠模型等视角，深入揭示了其发病机制:突变通过影响蛋白质糖基化、激活通道和加速三磷酸腺苷释放而导致表型，从而证明卵死亡是一种全新的孟德尔遗传性疾病和糖基化疾病，也是PANX家族成员第一个异常的离子通道疾病。

细胞之间的联系和沟通是生物机体维持正常生理功能的必要环节。连接蛋白和潘诺欣家族是细胞间形成连接的重要离子通道。它们控制的信号通路在细胞的正常生理功能中起着关键作用。连接蛋白(Cx)家族由21个成员组成，其中一些成员被发现通过突变导致许多疾病。

pannexin(PANX)家族由三个成员Panx1、2和3组成。到目前为止，还没有发现由于这三个成员的突变而导致的疾病。PANX1克隆于2003年。在接下来的10年里，大量的研究报道它与炎症、感染、缺血等生理和病理过程有关。然而，PANX1基因敲除小鼠没有明显的异常:敲除小鼠是可育的，并且在其他器官中没有异常。这些证据似乎表明PANX1并不重要。

2003年，匡延平教授在临床试管受精中发现了一个奇怪的病例:取卵数、卵子形态和体外受精都正常，但受精后第二天，所有胚胎都变黑、萎缩、退化。随后，一个具有相似表型的家族性患者(家族2)和一个具有更严重表型的散发性患者相继被发现:在卵子被取出后，在没有受精的情况下，它表现出变黑、萎缩和退化(家族3)。当时，没有医学文献报道这种疾病，也没有人描述它。这种疾病的原因和机理还不清楚。

2015年，匡延平的团队与桑青和王乐妍的团队一起开始了这项研究。在此期间，西北妇儿医院生殖中心的史教授也发现了一个类似的家族性病人(家族1)。当时，研究小组将这种疾病命名为“鸡蛋死亡”

经过三年多的联合研究，研究人员在四个独立的家族中发现了不同的基因突变。该病符合孟德尔显性遗传特征，很明显“卵死亡”是一种新的孟德尔遗传疾病。

PANX1是一种糖基化蛋白质。接下来的一系列细胞和卵子功能实验证明，突变将改变PANX1的糖基化模式。糖基化模式的改变与疾病密切相关，表明鸡蛋死亡也是一种新的糖基化疾病。

通过对小鼠卵和非洲爪蟾卵的体外研究，发现突变导致PANX1通道异常激活，加速卵内三磷酸腺苷的释放，导致疾病。实验中，四只PANX1点突变小鼠的生育力正常，无明显表型，而人卵中PANX1的表达明显高于小鼠卵。研究人员推测这可能是突变小鼠没有表型的原因。因此，进一步开发了在卵中特异表达的野生型和突变型PANX1过表达小鼠模型。突变小鼠模型显示不育，并准确模拟了卵子死亡的表型。

专家认为，这项研究扩大了对人类孟德尔病的理解。它揭示了大量以前未知的新基因隐藏在人类卵子和早期胚胎的发育过程中。同时，也为相关患者的遗传咨询和辅助生殖的精确医学实践奠定了基础。

据报道，桑青副研究员、匡延平教授和王乐妍教授是本文的通信作者。复旦大学生物医学研究所博士生、西北妇儿医院石教授、复旦大学妇产科医院孙教授、和上海市第九医院博士为合著者。中国科学院神经病学研究所的朱淑佳团队和研究员孙强也参与了这项研究。

相关论文信息:http://stm.sciencemag.org/content/11/485/eaav8731/tab-pdf