某复合物在心肌细胞表观遗传控制中起关键作用

从单个全能合子产生完全不同的特化细胞类型涉及大规模转录变化和染色质重组。先驱转录因子在表观基因组的编程中起关键作用，并在连续的细胞谱系调节和分化步骤中促进其他调节因子的募集。2019年4月25日，同济大学心律失常教育部重点实验室、同济大学附属东方医院项目负责人孙运福教授和梁兴群教授团队在细胞研究网上发表了题为《isl1在心肌细胞脂肪遗传控制中的先锋作用》的研究论文。该研究揭示Isl1/BrgBaf60c复合物在协调心脏发生和建立心肌细胞命运的表观遗传记忆中起着至关重要的作用。

干细胞/祖细胞分化为不同谱系涉及一系列大规模转录变化和染色质重组。组织特异性转录因子和表观遗传修饰因子共同对表观基因组进行编程并建立细胞同一性，表观遗传调控机制进一步维持细胞同一性。为了启动细胞程序，一种特殊类型的转录因子，先锋转录因子，将发育沉默的基因嵌入被细胞核覆盖的“封闭”染色质中。先锋因子本身不足以激活基因，但它赋予染色质打开转录的能力。染色质开放有助于随后补充额外的转录因子和其他调节蛋白。这些蛋白质一起工作，在谱系描述和心脏发生的一系列步骤中诱导细胞类型特异性基因表达程序。多种转录因子相互合作，并整合到调控网络中，严格控制转录程序，确保心脏正常发育。

Isl 1是一种LIM同源结构域转录因子，在分化和整合入心脏导管之前在SHF祖细胞中瞬时表达。这些细胞被添加到心脏导管的动脉和静脉极点，以便它们继续生长并形成复杂的形态发生模式。SHF心脏祖细胞的部署和分化在很大程度上是人类先天性心脏畸形的主要原因，这突出了更全面地理解SHF介导的心脏发育的机制的重要性。从小鼠的遗传学研究可以看出，Isl 1在SHF发育中起着关键作用，这表明Isl 1缺陷小鼠胚胎缺乏从SHF提取的所有结构，包括右心室(RV)、流出道(OFT)和大多数心房，因为Isl 1是SHF CPC增殖、存活、迁移和分化成不同心脏系的必要条件。最近的研究发现Isl 1变异和缺失与先天性心脏病有关。尽管Isl 1在心脏发育和疾病中起着关键作用，但对其分子作用方式的详细了解严重缺乏。

在这里，研究表明Isl1通过塑造心脏祖细胞的染色质景观而作为驱动心肌细胞谱系的前体因子。使用显示先天性心脏缺陷的Isl1亚型小鼠系列、Isl1结合基因组范围分析和心脏祖细胞及其衍生物的RNA和ATAC测序，公开了Isl1下游的调节网络，其协调心脏发生。就机制而言，研究表明Isl1与压缩的染色质结合，并与基于BrgBaf60c的SWI/SNF复合物一起工作，以促进染色质景观中允许的心脏谱系的特定变化，不仅是在心脏祖细胞中具有关键功能的基因，还包括当Isl1本身不再存在时高度表达的心肌细胞结构基因。因此，Isl1/BrgBaf60c复合物在协调心脏发生和建立心肌细胞命运的表观遗传记忆中起着关键作用。

马克斯·普朗克心肺研究所的Gergana Dobreva教授和加州大学圣地亚哥分校的Sylvia M. Evans教授共同完成了这项研究。本研究得到了国家自然科学基金的资助。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41422-019-0168-1.pdf