一位生物学家的神经胶质研究之路

我们的研究结果可能是一种具有更广泛功能的机制，而不是特定疾病的机制。

贝丝·史蒂文斯照片来源:肯·理查森

2010年，神经生物学家贝丝·史蒂文斯完成了从实验者到明星科学家的转变。40岁时，她成为波士顿儿童医院的项目主任。她有一个整洁崭新的实验室，领导着一群热爱科学研究的博士后研究人员。她的简历几乎完美无缺，她的名字多次出现在*杂志的论文作者中。

但是像许多年轻的研究人员一样，史蒂文斯担心他正处于失败的边缘。她没有选择小的、可管理的项目，而是专注于关于大脑和免疫系统的雄心勃勃的假设。这些假设有助于揭示正常的大脑发育和疾病的产生。

尽管史蒂文斯在斯坦福大学做博士后研究员时收集的初步数据很有希望，但其中包含的信息仍然模糊不清。“我在想，‘如果我的模型只是一个模型，我会让这些人失望。’”她说。

无论如何，斯蒂文斯和他的斯坦福导师本·巴瑞斯提出了一种叫做小胶质细胞的脑细胞，这种细胞可以在胚胎和后期发育阶段，响应免疫系统经典补体途径的信号，删除神经元连接。如果整个系统失灵，它将导致小胶质细胞删除过多或过少的连接点(突触)，这可能导致发育和退化性疾病。

从那以后，他们获得了新的发现。仅在今年，史蒂文斯和他的合作者就在《科学与自然》杂志上发表了文章，将补体系统和小胶质细胞与精神分裂症、阿尔茨海默病和西尼罗河病毒感染引起的认知问题联系起来。史蒂文斯说，亨廷顿氏病将在未来进行研究。

虽然，正如一些科学家所说，这种研究可能不利于立即产生疗法，但到2017年初，临床研究将针对阻断大脑补体系统的抗体进行，以对抗青光眼和其他神经退行性疾病。

史前力量

史蒂文斯有一头卷曲的金发和一双锐利的蓝眼睛。"她就像一杯浓缩咖啡。"史蒂文斯在斯坦福大学的前同事、北卡罗来纳杜克大学的神经学家卡格拉·埃罗格卢说。史蒂文斯在一块大白板前涂抹一些数据，“一直在跟踪她与14名博士后、研究生和技术员学生的研究。”

此时，史蒂文斯实验室的一个研究小组可能正在寻找补体系统的分子触发机制，另一个小组可能正在观察小胶质细胞，其他人可能正在弄清楚为什么一些突触更容易被删除。加州大学旧金山分校的神经生物学家黄少祺说，斯蒂文斯将军队分成多个单位的策略是明智的，不仅能确保实验室的产出，“还能在这个领域开辟许多新的方向。”

史蒂文斯几乎可以透过办公室的窗户看到他的家乡马萨诸塞州的布洛克登。她的父亲是一名中学校长，而她的母亲是一名小学教师。"他们几乎所有的朋友都是老师。"她说，“我想我父母仍然想知道这里发生了什么。”

史蒂文斯直到高中四年级才开始对科学感兴趣。当时，她的大学预科生物老师讲述了她在临床微生物实验室工作的故事。尽管史蒂文斯曾计划成为一名医生，但她意识到自己更喜欢研究。“我真的不喜欢和病人交流，但我更喜欢了解他们的问题。”

史蒂文斯将于1993年毕业。教授建议她去国立卫生研究院积累更多的研究经验。她每周都去国家卫生研究院公园阅读招聘信息，“当时没有网上招聘”。几个月过去了，她的简历一落千丈。

一天，道格拉斯·菲尔兹，一位习惯浏览被国家卫生研究院拒绝的简历的神经科学家，联系了史蒂文斯，并在她22岁的时候给了她一份技术员的工作。结果，她进入了国家儿童健康和人类发展研究所的菲尔德实验室。

菲尔德对大脑活动如何增加某些神经元基因的表达非常感兴趣，包括一种编码粘附蛋白L1的基因。这种分子可以帮助神经胶质细胞包裹丝状轴突。史蒂文斯每天花几个小时在实验室，试图在培养皿中模拟这个过程。最终，她成功了。菲尔兹将她的名字加入了发表在《科学》杂志上的论文的作者名单。这是技术人员难得的荣誉。

此外，胶质细胞深深吸引了史蒂文斯。所以她决定在马里兰大学攻读神经科学博士学位。毕业后，她以技术员和实验室经理的身份回到了菲尔德斯实验室。这时，她引起了时任美国国家神经病学和中风研究所所长的故事·兰蒂斯的注意，他建议史蒂文斯成为博士后研究员。

斯蒂文斯随后来到了巴瑞斯的实验室，他是世界顶尖的神经胶质科学家。巴瑞斯回忆道，斯蒂文斯有“洪水般的力量”，“她几乎每天都工作到深夜，没有假期”。她还积极参与实验室的社交生活，并为每个成员组织生日聚会。"她真的很喜欢学习。"埃罗格卢说。

寻找证据

博士后研究结束后，史蒂文斯接受了波士顿的工作邀请，回到了东部。集中精力解决大脑之谜。

史蒂文斯的第一个挑战是找到一种方法来测试小胶质细胞是否“吞下”活大脑中的突触碎片。斯蒂文斯雇佣的第一位博士后多莉·斯查费利用基因技术使小鼠小胶质细胞在紫外线辐射下发出绿光。通过使用高分辨率成像技术，第一个结果出现了。

史蒂文斯发现了一些蛋白质，它们负责启动免疫反应，清除体内的致病因子，并在标记需要消除的弱突触或不需要的突触方面发挥作用。这一过程将允许小胶质细胞像“食豆者”一样吞噬目标突触，从而为更精确的大脑线路连接做准备。

大脑中的神经连接不断被修剪，这是大脑正常发育的关键过程。史蒂文斯等人推测，在阿尔茨海默病患者的大脑中，这种神经修剪机制可能异常，导致突触丢失。

为了验证这一假设，史蒂文斯和他的同事们操纵老鼠使一只眼睛比另一只眼睛更活跃，从而创造了一个双眼大脑活动不一致的神经回路。研究人员用染色来区分从左眼到右眼的信号，然后解剖小鼠身体，发现小胶质细胞可以优先修复活动不足的眼睛中神经回路的连接或突触。相关的研究结果发表在《神经元》杂志上。

“我们相信，随着对正常大脑中突触修剪机制的深入理解，我们也将对如何处理患者大脑中的这一机制有新的理解。”史蒂文斯说。

后来，研究人员发现，在这种啮齿动物模型中，斑块形成之前有一个时间窗，在这个时间窗内，小鼠海马体(负责记忆和学习的大脑区域)的突触丢失了。他们还发现C1q的高表达，这是一种参与正常突触修剪的蛋白质。

研究小组转向另一种蛋白质，β淀粉样蛋白。蛋白质的可溶性形式在斑块形成和硬化之前对突触是有毒的。研究人员将这种β淀粉样蛋白注射到三组小鼠体内(正常对照组、C1q基因缺陷组和C1q抗体功能阻断组)。在第一组中，海马出现大量突触丢失，但C1q阻断的小鼠没有出现突触丢失。这表明C1q和β-淀粉样蛋白在同一途径*同作用，前者是后者造成这种损害的必要条件。

利用这个实验模型，研究人员研究了小胶质细胞的行为，发现可溶性β淀粉样蛋白可以刺激小胶质细胞吞噬突触。然而，抑制C1q可以保护细胞免受这种影响。相关结论发表在《科学》杂志上。

脑病的新疗法

"他们的贡献是显著的。"欧洲分子生物学实验室的科尼利厄斯·格罗斯说:“传统的补体系统一直被认为与病原体或死亡细胞的吞噬作用有关，他们似乎已经找到了确凿的证据。”格罗斯也致力于小胶质细胞的研究。

史蒂文斯还认为，他们的研究结果具有深远的意义，因为突触丢失发生在许多疾病中，如自闭症、精神分裂症、亨廷顿舞蹈病和青光眼。史蒂文斯说:“让我们兴奋的是，我们的研究结果可能是一种对某种疾病具有更广泛影响的机制，而不是特定影响。”

尤其是今年年初，发表在《自然》杂志上的一项研究将精神分裂症与C4基因突变联系起来。该基因与免疫系统相关，并标记需要去除的外来细胞。这种基因的长型，特别是那些有多个长拷贝的，更容易患精神分裂症。

该研究的负责人、哈佛医学院的遗传学家史蒂文·麦卡罗尔指出，C4可能会与经典补体级联中的其他成分合作，促进突触修剪。这些结果表明该途径的新疗法可以治疗各种神经退行性疾病和精神疾病。

然而，开发这样的疗法还为时过早。研究人员尚未确定最初激活C1q表达的机制，C1q在清除脑细胞和帮助定位有害物质方面也发挥了积极作用。因此，需要进一步的研究来了解如何操纵它来防止有害的突触丢失，同时保持正常的大脑功能。

无论如何，史蒂文斯对未来充满希望，她和她的同事也开始了另一段快乐时光。"当人们聚在一起喝啤酒时，你会发现我们的经历是相似的."(张张)

中国科学新闻(2016-08-29第三版国际版)

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