迷你器官 内有乾坤

科学家展示器官芯片。资料来源:凯文·蒙科

这是我们的记者冯唐

它看起来像一个不规则聚集的小细胞球，但在显微镜下，里面有肝昆。在这些实验室中培养的微型器官具有非常复杂的结构:肾脏上的微小小管，大脑皮层或肠道中的细微褶皱。

现在，在3D细胞培养技术的帮助下，科学家们已经能够在实验室中制造各种器官，包括肝脏、胰腺、胃、心脏、肾脏甚至乳房。尽管这些多细胞结构不是真正的器官，但它们已经成为研究人类发育和疾病的理想工具。

随着科学技术的进步，类器官技术开辟了生物医学研究的前沿领域。例如，该技术可以在特定患者的细胞上测试抗癌药物，但仍有问题需要解决，包括类似器官的生产、控制和微环境分析。

最近，《科学》杂志推出了一期特刊，讨论类似器官的设计和应用、下一代类似器官以及芯片上的器官技术。

“类似器官的生长和发育与人体器官非常相似，但它们小到可以放入培养皿中。类似的器官允许研究人员以更真实的方式反映人体。但随着它们的发展，类似的器官可能更难控制，这种可变性可能会影响研究的精确控制性质。”宾夕法尼亚大学生物工程系的生物工程师东恩·哈告诉《中国科学》。

精致的设计

虽然类似的器官在结构上可以模仿许多内脏器官的精细结构，但它们在许多方面不同于真正的人体器官，其中最重要的是缺乏血管系统，而血液是维持人体器官生长和正常功能所必需的。因此，类似的器官只能永远处于微小而简单的状态。

器官样细胞是一种来源于成体器官或多能干细胞的多细胞结构。由于这些类型的器官反映了器官在最初几周和几个月的生长，它们可以帮助研究人员识别这些过程中的“微小缺陷”。

英国剑桥大学的研究小组在胎盘绒毛细胞的帮助下培育出了“迷你胎盘”。这种被称为器官样的实验模型可以存活很长时间，具有遗传稳定性，并能分泌相关的蛋白质和激素。它与早期妊娠的正常胎盘非常相似，甚至在妊娠试验中显示阳性反应。这将为早期妊娠的研究打开一个窗口，有助于进一步探讨妊娠失败的原因及相关疾病。

辛辛那提儿童医院发育生物学系的发育生物学家詹姆斯·威尔斯(James M. Wells)及其团队和合作者已经成功激活了相关基因编码，通过使用人类多能干细胞培养肠道样组织并添加生长因子，促进细胞发育成人类结肠样器官。移植到实验小鼠体内6~10周后，该器官的形态、结构、分子和细胞特征与人结肠相似。

"你可以在你眼前的培养皿中看到先天性缺陷."威尔斯说。

然而，Wells还表示，目前器官样设计的挑战是以可控的方式将细胞的复杂性转化为器官样器官，从而实现组织功能的有序组装和获取。“我们一直在讨论如何通过基于工程的‘描述方法’来设计下一代器官，以控制组装、形态发生、生长和功能。”

用工程“叙述”器官

控制器官发生的工程原理在于描述工程的“共识主动性”。辛辛那提儿童医院医疗中心的Takanori Takebe说，这个概念最早出现在昆虫生物学中，用来解释社会行为。它是间接交流的一种形式——个人之间的背景、环境和相互依赖的协调，间接受到他们过去行为的影响。

器官样器官的动态多细胞自组装需要将这种一致的主动因素转化为工程驱动力，这不是典型组织工程概念的共同目标。Takebe提到，科学家将这一概念解释为一个与历史或记忆密切相关的自组织生物系统，即细胞群体的形态发生行为不仅受到当前条件的影响，还受到以前事件的影响。

换句话说，生物自组织来自于细胞之间逐渐的局部相互作用，这些细胞最初是由环境波动引起的无序系统，然后被正反馈放大。

生物系统中生物历史(或“故事”)的控制受益于基于各种进化工程驱动原则的整体设计策略，包括组织工程、合成生物学、生物制造、生物材料和计算模型。其中，器官芯片技术是一个备受关注的方向。

Huh说，虽然器官状器官比芯片器官技术更能精确地模拟人体，但器官状器官的发育方式高度多变，很难进行控制。

芯片上的器官

哈的研究集中在芯片上制造器官:由人类细胞制成的特殊微型装置，用来模拟器官的自然细胞过程。哈实验室设计了一些芯片来模拟胎盘和肺部疾病的功能。

中国科学院大连化学物理研究所研究员、大连理工大学教授林炳成突破了微流控器官芯片技术模拟人工肾的局限，开发了新一代人工肾，包括肾小球、肾小球血管、肾包膜、肾血流、肾尿流等10种结构和功能仿生设计，能够完全模拟整个血液净化过程。研究人员利用人工肾芯片在体外鉴定顺铂可导致肾小管毒性，阿霉素可导致肾小球毒性，从而实现药物的体外肾毒性分型。

中国科学院广州生物医学与健康研究所研究员裴端庆在接受《中国科学报》采访时表示，器官芯片可能取代动物实验，成为一种有前途的研究方法。

然而，类器官和芯片器官技术的集成可能有助于更好地将类器官应用于生物医学领域，例如无法在人体中测试的测试场景。

“我们可以用芯片器官装置非常精确地控制微环境中的细胞，并将类似器官的真实生理条件与芯片器官技术的对比和再现性相结合，开发出一种更先进的系统，可以吸收两者的优点。”嗯说。

此外，Wells认为，下一代器官样培养还应重视关键细胞类型的整合，这些细胞类型在许多器官中都是共有的，如血管、淋巴管、神经、基质细胞和免疫细胞。在器官发生的情况下，血管细胞类型和神经细胞可以分别产生，并在胚胎发生期间在接近其正常到达的时间内被引入以形成器官样器官。

该方法可将血管引入脑和肝样器官，将中脑和小胶质细胞引入脑样器官，并为肠样器官提供功能性肠神经胶质丛以控制其蠕动。

相关纸质信息:

DOI:10.1126/science.aaw7567

DOI:10.1126/science.aaw7894

《中国科学日报》(2019-06-20第三版国际版)