科学家解析潜藏基因突变与后代患病关联

肿瘤学家希望至少一些关于先天性癌症风险的新发现会带来更好的治疗。

8岁的克劳迪娅被诊断出患有软组织癌症。她的母亲阿曼达·西摩得知这种疾病及其甲状腺疾病家族史与基因突变有关。资料来源:杰夫·哈勒和梅根·哈勒

在一个年轻的家庭中有两个癌症病例，要么是因为运气不好，要么是因为更深的联系。故事发生在田纳西州的年轻儿科肿瘤学家米歇尔·沃尔什在圣朱迪儿童研究医院照顾一个男孩的时候。这个男孩对标准治疗没有反应，表明他患有一种罕见的白血病。在怀疑之下，沃尔什询问了这个家庭的病史。他震惊地得知，男孩的父亲在两三年前死于脑癌，享年31岁。

沃尔什对孩子进行了皮肤活检，并联系了孩子父亲接受治疗的德克萨斯州休斯顿安德森癌症研究中心。从那里，他追踪了该机构库存的父亲大脑的非癌组织。父子正常细胞的DNA测序显示有缺陷的基因P53代代相传。P53是一种对DNA修复至关重要的基因，是一种臭名昭著的致癌物。该基因突变将导致李-弗米尔综合征，该综合征使许多人易患各种儿童和成人癌症。然而，男孩的败血症类型不在名单上。"这是男孩患癌症的原因吗？"在纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心工作的沃尔什仍然很好奇，“感觉就像这样...但我们不确定。”

现在，对年轻癌症患者的DNA的深入研究表明，相当数量的儿童癌症可能源于遗传基因或由这些基因扩散到每个细胞而引起的突变，而不是出生后持续积累并使细胞有害的异常基因事件。

很难找到

儿科治疗存活率的提高被认为是更广泛的“抗癌战争”的一个亮点，但绝大多数成功病例仅包括最常见的儿童白血病和非扩散性实体瘤。在许多儿科癌症中，存活率已经稳定。"我们真的需要新技术和新的生物学观点来提高治愈率."密歇根大学莫特儿童医院的儿科肿瘤学家拉金·莫迪说。

有理由相信这个DNA包含了答案。医生通常认为癌症的触角会通过受感染的儿童在家庭中传播。莫迪是第一批探索先天性突变的研究人员之一。2011年，他遇到了密歇根大学病理学家阿鲁·钦纳扬，后者正在探索一种对成年癌症患者进行基因测序的新方法。Chinnaiyan对患有前列腺癌的男性肿瘤的DNA进行了测序，并将其与正常细胞的DNA进行了比较，以探索是否可以进一步了解患者的疾病。莫迪希望对儿科病人进行同样的分析。“现在时机已到，让我们试试这种方法。”他告诉钦奈扬。

他们招募了102名青少年患者，其中大部分都遇到了典型的Mody病例:这些儿童或青少年中的癌症已经扩散，这些疾病无法对标准疗法产生反应。这些青少年的平均年龄是10.5岁。该团队为每位患者投资5000美元来测试他们的“外显子组”——在癌细胞和健康细胞中制造蛋白质的脱氧核糖核酸。莫迪等人在去年9月发表在《美国医学协会杂志》上的一篇文章中说，10%的青少年患者在出生时就有癌症基因突变，但有时有些突变与这些患者的病情之间的关系相去甚远。

此外，这种交叉癌症基因也出现在一些老年患者身上。2015年11月，一个研究小组在《美国医学协会-肿瘤学杂志》上报道，1566名晚期癌症患者中有12%~15%在健康细胞中有基因突变。胃癌、神经内分泌肿瘤和恶性肿瘤患者也有乳腺癌突变基因BRCA1或BRCA2。结肠癌患者中有大量的网织红细胞突变，这通常在容易患甲状腺肿瘤的人群中发现。尼科尔斯指出:“在传统疗法下，某些癌症患者的基因突变可能永远不会被发现。”

目前，这些意想不到的基因突变意味着什么还不清楚。“我们要对病人说什么？”马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所的儿科肿瘤学家斯蒂芬·查诺克(Stephen Chanock)说，他认为深入了解这种情况的一个方法是回到实验室，在培养皿或老鼠身上进行实验，以了解在某些特殊癌症病例中，某些基因突变是否会使细胞变得更加脆弱。另一种方法是积累更多的临床病例。

躲在幕后

对一些家庭来说，知道基因突变可能导致儿童癌症会让他们感到不舒服。“起初我会想，我不需要这种压力。然后你会感到内疚，开始想，‘我把疾病传给了我的孩子。’”密西西比州律师阿曼达·西摩说。去年春天，她8岁的女儿克劳迪娅被诊断患有横纹肌肉瘤(一种软组织癌症)。她试图说服自己不要为这件事责怪自己太多，然后她去咨询了一位遗传学顾问。

她的家族中有几代人有甲状腺癌史，这种遗传模式非常明显。她的家庭是20世纪80年代一篇论文的主题。为此，西摩切除了良性甲状腺增生，她的另外两个兄弟姐妹也是如此。她44岁的妹妹在3岁时被诊断为甲状腺癌。此外，她的一个堂兄弟在童年时患有肾功能不全，这使得遗传顾问认为克劳迪娅应该进行DICER1突变检测，以便对某些良性和恶性肿瘤进行预治疗。最终，克劳迪娅的测试结果如预期一样呈阳性，西摩的测试结果也是如此。

然而，儿童遭受的看似遗传的基因突变可能并不都有明显的家族史。去年11月，圣朱迪儿童医院报道了一项对同一组1100多名儿童的研究。这项研究对这些儿童的肿瘤和非肿瘤细胞的DNA进行了测序，发现患病儿童的正常细胞中有8.5%存在潜在的有害癌症基因突变。然而，这些孩子中只有40%能被证实有家族史或患有癌症的亲属。这怎么可能发生？

一种解释是，这些突变可能是新的，是儿童生病时自发形成的。席夫曼还提出了另一种推测:医生收集家族史的工作可能存在漏洞，他们可能对同代大家庭敲响的警钟充耳不闻。新的DNA测序的“信息”是每个患癌症的孩子都应该有详细的诊断史。然而，家族历史是不断变化的。随着时间的发展，原本阳光灿烂、没有遗传变异的家族历史可能会改变。"我的一个病人就是这样。"加拿大多伦多儿童医院的马尔金说。

最终，原始的甚至完美无缺的家族史也不能排除其基因的潜在变异，这将导致后来的疾病。德克萨斯州儿童医院的遗传学家莎伦·普隆说，家庭规模已经急剧缩小，这意味着30%的可能导致癌症的基因突变可能永远不会向一个家庭展示牙齿。

跟踪研究

大约三年前，在普隆和脑癌治疗师帕森的孩子被发现患有实体瘤两个月后，他们开始联系德克萨斯州儿童患者的家人。作为基础3研究项目的一部分，每个孩子都有机会检测肿瘤和非肿瘤细胞的DNA。后来，两人又向前迈了一步。除了研究病人和他们的家庭，他们还招募了一些医生来了解当他们得到一些困难的基因测试结果时，肿瘤学家将如何反馈给病人的家庭。

基因测序显示，一些基因突变潜伏在患有癌症的儿童的正常细胞中，这些突变与一些不同的成人癌症病例有关。科学家正在试图理解这些基因变异是否可以解释儿童癌症的原因，或者它们是否与儿童癌症基本无关。

医生和基因顾问不仅分享癌症诱发因素的突变，而且这种突变不一定会加重儿童的病情。他们还提供与癌症无关的基因测试结果，以帮助治疗或监测疾病。家庭成员也将知道他们的孩子是否有带有“未知重要突变”的癌症基因目前，许多儿科癌症患者的基因变异可以被发现，因为医生怀疑他们有像克劳迪娅一样的家族史，也因为像普隆这样的研究人员的工作。

肿瘤学家希望，至少一些关于先天性癌症风险的新发现能够带来更好的治疗。现在，一种用于治疗携带BRCA基因突变的晚期乳腺癌的药物已经获得批准。为了加速相关的科学研究，一个由国家癌症研究所资助的名为儿科匹配的项目已经开始在190多个美国医学研究中心推广。该项目将为患有癌症的儿童提供肿瘤和非肿瘤的DNA测序，旨在提供分子水平的治疗。许多家庭可能受益于这些基因测试和监测。(红枫)

《中国科学报》(2016-02-18，第三版国际版)