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• 哮喘病是怎么形成的？

1、概述

2014GINA指南对哮喘的定义：哮喘为一种异质性疾病，常以慢性气道炎症为特征，包含随时间不断变化的呼吸道症状病史，如喘息、气短、胸闷和咳嗽，同时具有可变性呼气气流受限。

激素抵抗型哮喘最早由Schwarfz等1968年提出。他发现有部分哮喘患者对大剂量糖皮质激素治疗临床反应差，且外周血嗜酸细胞计数在糖皮质激素治疗后下降程度显著低于其他哮喘患者。具有患者年龄较大、病史较长、气道高反应性较严重及更易出现夜间喘息症状等特点。

糖皮质激素作为哮喘的一线治疗已广泛用于临床，可吸入、口服及静脉用，吸入首选，大多数哮喘患者口服大剂量泼尼松，短时间就使临床症状和病理生理变化得到明显改善；对于初始诊断的儿童和成人哮喘患者，无论是大剂量还是小剂量吸入激素，均能缓解症状和改善肺功能。但并不是所有哮喘患者对激素的治疗都显示出疗效，有部分患者，即使长期或大剂量给予激素，其疗效也不理想，此为激素抵抗型哮喘（glucocoticoidresistantasthma，GRA）。支气管扩张药为治疗激素抵抗型哮喘的一线用药，与之相对应，对激素显示出良好疗效的哮喘则为激素敏感型哮喘（glucocoticoidsensitiveasthma，GSA）。此外，临床上有部分哮喘患者需长期应用激素来控制症状，称为激素依赖型哮喘，此类患者口服激素减量时则病情恶化。极少数患者每天需服泼尼松龙40mg维持治疗，易误诊为GRA。

2、病因及发病机制

1.激素受体（GR）β亚单位表达增高

GRβ能抑制激素激活GRβ的激素反应报告基因的作用，且这种作用呈浓度依赖性。GRβ可能是激素作用的内在抑制因素，能影响各种组织对激素的敏感性，在GRA的形成过程中具有一定作用。

2.转录因子激活肽-1（AP-1）表达增高

转录因子是一些能与炎性蛋白基因的启动子结合的蛋白，它们受到炎性刺激如细胞因子的作用而激活。激素治疗哮喘的作用，大部分是通过抑制转录因子如AP-1、NF-κB的非正常表达而实现的。AP-1过度表达可导致激素抵抗。

3.热休克蛋白90（HSP90）的异常

激素通过与靶细胞胞质的GR结合而发挥作用。正常情况下细胞内GR与两个HSP90结合。当HSP90/GR之比适宜时表现为正性调节；而HSP90/GR之比过高或过低则为负性调节。HSP90基因表达水平增高，激素对炎症的抑制作用下降。

4.细胞因子的作用

IL-2和IL-4可通过减低GR与配体的结合力而保持对激素的抵抗，IL-13也具有类似的作用。

5.大剂量β2受体激动剂

可减低其糖皮质激素受体（GR）与DNA的结合力而具有抗激素的活性，吸入β2受体激动剂可降低内源性激素的作用而使不吸入激素治疗的患者哮喘加重。

3、临床表现

与激素敏感型哮喘（GSA）相比，激素抵抗型哮喘（GRA）患者具有年龄较大、病史较长、气道高反应性较严重及更易出现夜间喘息症状等特点。在临床中对于已经使用足剂量激素仍不能控制症状的哮喘病人应提高警觉，以便及早发现和诊断GRA，避免不必要地使用激素，并采取其他替代性的有效治疗控制哮喘发作。

4、检查

1.实验室检查

常见血嗜酸性粒细胞计数增高。

2.其他辅助检查

胸部X线无明显异常，肺通气功能检查同GSA。

5、诊断

1.根据上述定义并同时符合下列条件可以诊断GRA

（1）哮喘诊断明确。

（2）激素用量足，患者规则地服用激素，保证有足够剂量的激素到达气道。

（3）生活环境中无刺激物，特别是室内变应原或职业性致敏物。

（4）排除潜在的哮喘加重因素如胃食管反流和药物等。

（5）停用β2受体激动剂。

（6）重度哮喘经严格治疗至少6个月还须排除静止状态下其肺功能本身的异常。

2.排除导致激素抵抗的某些因素

（1）患者为GSA但反应欠佳者如用药依从性差、激素剂量不足或用药时间短、给药装置质量不佳、未能终止对致病因素的暴露等。

（2）其他病变误诊为GRA者如胃食管反流性疾病、补体C1抑制剂缺乏、声带功能障碍等。

（3）继发于其他原因的哮喘阿司匹林诱发哮喘，变应性支气管肺曲菌病，Churg-Strauss综合征等。

（4）药物相关性哮喘β受体阻滞剂、非甾体抗炎药物和血管紧张素转换酶抑制药等所导致的哮喘。

6、治疗

1.支气管扩张药

支气管扩张药为一线用药，可通过吸入、口服、皮下或静脉注射途径给药。长效β受体激动剂能够明显扩张支气管，应与其他非激素抗过敏药物联合应用。吸入抗胆碱能药物在部分GRA患者中有良好疗效。口服或静脉注射茶碱对难治性哮喘能显示出明显的扩张支气管作用。白三烯调节剂在部分患者尤其是合并气道病变或对阿司匹林过敏的患者具有良好的疗效。

2.糖皮质激素

GRA患者对长时间口服或静脉注射应用大剂量激素的反应性十分低下，此时激素的治疗价值十分有限。然而，有少数患者在超大剂量激素的情况下也显示出一定程度的反应性，这部分患者可短时间试用超大剂量的激素。但用超大剂量激素很有可能出现类库欣综合征等副作用。最近发现新型的激素制剂如RU24858和RU40066等可望在GRA哮喘治疗中发挥作用。目前治疗哮喘应用的吸入型制剂氟替卡松和布地奈德具有较强的抗炎作用，而且有明显的“首过效应”，从而减轻激素的全身作用，临床上可以应用。

3.甲氨蝶呤

甲氨蝶呤可抑制气道对组胺等炎症介质的反应，具有明显抗炎作用。低剂量甲氨蝶呤能明显减少严重激素依赖型哮喘患者的激素用量。甲氨蝶呤的主要副作用为消化系统反应，大剂量应用有肝毒性。此外还可能抑制骨髓、肾脏损害和皮疹。妊娠早期用药能致胎儿发育不良，流产、死胎或畸胎。但低剂量用于哮喘治疗至今尚未有严重副作用的报道。

4.环孢素

环孢素可明显减少激素依赖型哮喘患者激素用量，改善哮喘症状和减少哮喘发作，但停用环孢素后哮喘仍会复发，故需长期使用。环孢素的主要副作用有肾毒性和高血压，还有多毛、周围神经炎、肝毒性和头痛。尽管环孢素从理论上和临床上似乎都是理想的治疗GRA药物，但潜在副作用和高昂的药价限制了它的广泛应用。

5.免疫球蛋白

静脉应用免疫球蛋白治疗严重激素依赖型哮喘患者可减少激素用量、改善临床症状和PEF、对特异性变应原的皮肤反应减弱。但对于应用的剂量和频率缺少研究资料，而且其价格较贵。

6.白三烯

白三烯调节剂可明显降低血和痰中的嗜酸性粒细胞数量，改善哮喘症状，其对哮喘炎症的抑制方式与激素完全不同，可用来治疗GRA。

7.其他药物

金诺芬、氨苯砜、羟氯喹和三乙酰竹桃霉素用于治疗激素依赖型哮喘可缓解哮喘症状，减少激素用量，在GRA哮喘的治疗中具有一定的应用价值。