皮肤细胞帮小鼠重见光明

移植后三个月，免疫荧光研究证实了化学诱导的感光细胞样细胞(绿色)的存活以及细胞与小鼠视网膜的整合。资料来源:赛·查瓦拉

美国研究人员发现了一种直接将皮肤细胞复制成杆状感光细胞的技术。在他们将这些实验室制造的棒移植到失明老鼠的眼睛里后，这些动物能够探测到光线。这项研究发表在4月15日的《自然》杂志上。

感光细胞的丧失是大多数视网膜疾病(年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变)的常见结果，最终导致患者出现不可逆失明。此前，科学家已经能够从动物模型的皮肤或血细胞中制造干细胞，将这些干细胞编程为光感受器，然后移植到动物眼睛的后部。

在这项新的研究中，研究人员称有可能跳过干细胞步骤，直接将皮肤细胞重新编程为感光细胞，然后移植到视网膜中。诱导多能干细胞的重编程可能需要6个月来为移植准备细胞或组织。相反，这项研究中描述的直接重编程仅在10天内就将皮肤细胞诱导成可移植的功能性光感受器。“这是首次研究表明，视网膜样细胞可以通过直接的化学适应产生，这为我们提供了一种新的方法来治疗年龄相关性黄斑变性和其他由光感受器丧失引起的视网膜疾病。”国家眼科研究所(NEI)的高级研究员Anand Swaroop说，“人们也可以用这个来快速建立疾病模型来研究疾病的机制。这项研究还将帮助我们设计更好的细胞替代方法。”

"我们的技术直接从皮肤细胞到光感受器细胞，不需要中间干细胞."这项研究的首席研究员、中国保监会医疗公司视网膜创新中心首席执行官兼总裁赛·查瓦拉说。

在NEI的支持下，赛团队确定了五种化合物，可以驱动成纤维细胞转化为杆状细胞。这五种化合物通过化学方法共同介导与杆状感光细胞相关的分子通路。在分析了小鼠胚胎成纤维细胞来源的CiPCs的基因表达谱后，发现新细胞的基因与杆状细胞的基因相似。同时，与皮肤细胞功能相关的基因被下调。

之后，研究人员将CiPCs植入14只视网膜退化小鼠的眼睛，测试这些细胞是否能恢复瞳孔反射和视力。他们发现移植后3~4周，6只小鼠的瞳孔反应在弱光条件下有所改善。他们还通过无氧光试验评估了6只小鼠的视觉功能恢复情况(有视觉的小鼠更喜欢黑暗环境)。结果表明，移植的6只小鼠在黑暗环境中停留的时间比盲鼠长。

"即使是视网膜严重退化的小鼠也会对移植产生反应."该论文的第一作者，北德克萨斯大学健康科学中心的比拉杰·马哈托说，“这些发现表明，观察到的改善是由于实验室制造的光感受器，而不是对宿主现有光感受器的辅助作用。”

“重要的是，研究人员要了解这种直接的重编程是如何在细胞水平上被调节的。这些发现将帮助研究人员不仅将这项技术应用于视网膜，还应用于许多其他类型的细胞。”斯沃洛普说。

相关论文信息:http://dx.doi.org/10.1038/s41586-020-2204