记中国科学家发现乙肝病毒受体：五年“钓鱼”

研究人员正在李文辉实验室进行实验。

作为病毒学家，李文辉用“钓鱼”来描述他的工作。

钓鱼者的目标是乙肝病毒的受体(HBV)。细胞表面的这种受体分子是乙型肝炎病毒及其卫星病毒丁型肝炎病毒(HDV)侵入人体所需打开的锁。找到这一锁将有助于我们深入了解乙型肝炎病毒的感染机制，为乙型肝炎及相关疾病的治疗提供一把钥匙。

经过五年的研究，北京生命科学研究所的研究员和学生一起抓住了这条大鱼。该研究结果发表在11月13日的《生命》杂志上，标题为“牛磺胆酸钠协同转运多肽是乙型肝炎和丁型肝炎病毒的功能性受体”。

“这一突破性的研究成果是该领域历史上最好的研究论文之一，并将重塑目前乙型肝炎病毒研究领域的研究模式。”德国海德堡大学的斯蒂芬·乌本教授是乙型肝炎病毒入侵研究的*专家，他告诉《中国青年报》。他还评论说，成立不久的《电子生活》是一份高水平的杂志。

对此，“渔夫”李文辉谦虚地说:“我们能在这个领域做出改变，这是最令人欣慰的事情。”

寻找受体就像在海里捕鱼一样，它是有目的地只捕捞某种鱼类——可能与乙型肝炎病毒结合的鱼类

“寻找受体就像在海里捕鱼，它只是在寻找某种鱼类——可能与乙型肝炎病毒结合的鱼类。”并置的第一作者钟做了一个类比。自从发现乙型肝炎病毒40多年以来，全世界的科学家都希望能抓住这条大鱼，但他们都以失败告终。

这也是乙型肝炎仍然存在的原因之一。目前，世界上约有3.5亿慢性乙型肝炎患者，其中1500万人感染了丁型肝炎病毒。作为“乙肝大国”，中国每年约有1.2亿乙肝病毒携带者，其中慢性乙肝患者3000万，死于慢性乙肝相关疾病35万。

早在哈佛医学院研究传染性非典型肺炎病毒(非典)时，李文辉就对捕捉到的鱼非常感兴趣。早年在医院见习期间，他目睹了乙肝患者的种种痛苦。2007年回国后，医生去北京生命科学研究所工作，决心寻找乙肝受体。

他领导的研究小组从树鼩开始。这种类似松鼠的哺乳动物是除人类和黑猩猩之外唯一可能感染乙型肝炎病毒的物种。

起初，北京生命科学研究所没有为树鼩设立专门的动物室。这些小家伙只能住在实验室旁边的小房间里。来自北京协和医科大学的博士生何成为了一名保姆。这个大男孩负责树鼩的饮食、卫生和室温调节。更重要的是，他将对树鼩进行手术，取出肝细胞并进行体外培养。

今天，他仍然记得2008年汶川地震时，一只聪明的树鼩从笼子里跑出来。他和李文辉不得不抱怨房子抓树鼩，“但没发现其他人已经跑下楼了”。

正是这群毛茸茸的小动物在“捕鱼”过程中发挥了重要作用。他们提供的基因表达图是捕捉到的鱼的重要参考。基于前几代科学家对乙型肝炎病毒的了解，李文辉实验室的研究人员特意在乙型肝炎病毒表面设计了一种特殊的氨基酸序列——诱饵，将其转化为病毒受体最喜欢的味道。

面对这种稀有而狡猾的鱼，研究人员还开发了一种特殊的渔具:装载非天然氨基酸，相当于鱼钩上的倒刺，以防止被钩住的鱼逃脱。

除了美味的鱼饵和合适的鱼钩，结实耐用的鱼线也是必备的武器。李文辉领导的团队使用了生物素——它能把大鱼从浩瀚的海洋中拉出来。但是另一个问题随之而来。大多数被捕捞的猎物是海藻、虾等。当时，在哈佛医学院抗体专家隋建华的帮助下，研究人员充分利用了乙肝病毒基因序列本身存在的另一个标签:单克隆抗体表位。这个标签相当于另一个更合适的诱饵，而抗体相当于钓鱼线。如果用这种鱼饵再次捕捞从海里捞出的鱼，将大大增加捕捉到带有乙型肝炎病毒受体的鱼的可能性。

一种叫做肝胆酸转运蛋白的大鱼，也被称为钠离子-牛磺胆酸共转运多肽，终于浮出水面

经过精心准备和耐心等待，一种叫做肝胆酸转运蛋白(NTCP)的大鱼，也就是钠离子-牛磺胆酸共转运多肽，终于浮出水面。正是这个家伙与乙型肝炎病毒表面的大包膜蛋白的关键受体结合区发生了特异性的相互作用，从而为入侵细胞打开了大门。

关于这种相互作用，李文辉解释说，如果把乙型肝炎病毒比作一把钥匙，受体分子就是安装在宿主细胞上的一把锁。在病毒最终侵入宿主细胞并感染细胞之前，它只能用自己的钥匙打开受体并进入房间。

“但是病毒什么时候与受体结合，什么时候释放，需要多长时间才能打开锁？门是弹簧门、双开门还是其他门，我们还需要进一步确认。”李文辉说。目前的研究只能证明，在乙型肝炎病毒与受体结合后，打开这扇门需要很长时间。

在五年的研究过程中，这个实验室几乎没有发表任何论文。“因为中间实验有很多不确定性，所以很难判断未来的结果。”这位戴眼镜的研究人员说，“就像长跑一样，中间的坚持阶段是最困难的。”

起初，何和该研究组的女博士后徐光伟以乙肝病毒的重要部分为诱饵，但捕捞效果并不理想。这使得人们逐渐认识到，必须安装精心设计的倒钩，例如最好不要解离的非天然氨基酸，以便大鱼的感受器避免煮熟的鸭子飞起来。

与此同时，钟采用了另一种方法:渔网捕鱼。因为有些细胞可以感染乙型肝炎，有些细胞不能，通过比较两种细胞之间蛋白质表达的差异可以缩小范围。起初有20，000个基因，然后减少到150个，筛选出60个可能的基因。最后，用遗传方法对60个基因逐一进行了检测。“从原理的角度来看，这种方法是可能的，但是除了要找到的受体，还有一些其他的基因也有影响，所以很难做出最终的确认。”钟对解释道。

随着大鱼和诱饵之间的距离越来越近，实验室的气氛变得越来越紧张。由于徐光伟经常熬夜，甚至熬夜，实验室专门为她买了一张折叠床。钟从实验室出来的时候已经是晚上零点多了，他从大楼出来的时候已经登记过了。他发现登记簿上列出的所有同事基本上都是实验室同事。

另一个“渔夫”严欢也在寻找受体的队伍中。他是论文的第一作者，也是北京大学生命科学院的博士生。他的研究方向是从丁型肝炎的角度来研究乙型肝炎..在他看来，丁肝是一只“披着羊皮的狼”——它与乙型肝炎病毒有着共同的外壳，并且可能使用相同的受体。把丁干脱下来离找到受体不远了。

直到2011年初夏，在与相关老师和朋友交流后，他们受到了颜欢的启发，将非天然氨基酸光敏亮氨酸植入病毒基因序列。这意味着在鱼钩上增加一个倒钩，以防止被咬的鱼再次滑落。

然而，他甚至有3个月没有抓到受体。"我经常在晚上两点或三点睡觉，有时甚至是整晚。""那三个月完全白费了，我非常沮丧。"颜回想起那些日子，“要不是这个伟大的发现，我至少要坚持半年。”

后来，通过减少鱼钩的数量，实验逐渐顺利进行。在2012年元旦之前，在“鱼类专家”景宜和其他人的帮助下，最高和最“可靠”的受体正在慢慢出现。

元旦过后的第二天，严欢，一位严谨的科学工作者，带着他的女朋友来到喇嘛庙拜佛，祈祷他能尽快发现乙肝病毒的受体。

这是我们正在寻找的大鱼。

兔年除夕，严欢和钟、、徐光伟等人一起在实验室度过。正月初六凌晨三点，焦急等待的李文辉接到了他兴奋的电话:“我拿到了丁肝受体的“金本位”！证实NTCP确实是我们要找的鱼！”那天晚上，他将这种受体引入未感染丁型肝炎病毒的肝癌细胞，癌细胞也感染了丁型肝炎病毒。通过整个团队的努力，乙型肝炎系统也取得了类似的结果。

“一般来说，我们必须核实一些事情。通常有两种方法，一种是功能获得实验，另一种是功能丧失实验。”颜欢说:“首先，我成功地进行了获得丁型肝炎病毒功能的实验。”获得乙肝病毒的功能相对来说比较困难，但不久钟就解决了这个问题。

另一方面，钟、、徐光伟等人完成的功能损失实验也取得了成功。这意味着“已经分别从充足性和必要性上证实，那是我们想要的受体”。

“幸运的是，我们坚持这么做。幸运的是，包括我在内的大多数学生天生乐观。”李文辉回忆起他五年的坚持，叹了口气，“只是当时不知道目的地。”

严欢的女朋友今年25岁生日，他和他的女朋友去民政局领结婚证，“光荣的裸婚，没有结婚照什么的”。钟的爱人也放弃了自己最喜欢的临床医生的工作，来到实验室做了一名普通的技术员。

就像乙肝病毒受体的发现过程一样，论文的发表过程也经历了风风雨雨，这一度让研究团队感到沮丧。李文辉鼓励每个人:“没关系，只要我们能真正做出一些发现和改变，我们就能为自己感到骄傲。”

最后，埃利夫接受了研究论文。该杂志由美国霍华德·休斯医学研究所、德国马克斯·普朗克研究所和英国韦尔科姆基金会共同创办，被认为有实力在未来与大自然竞争。德国国家医学病毒研究所的迪特·格利布在接受《中国青年报》采访时表示，《生命》杂志有很大潜力成为生命科学领域的*学术期刊。

11月13日，也就是论文发表的那一天，吴本立即向李文辉表示祝贺:“我以为我们会第一个发表这项研究，但事实上你赢得了比赛。我们并不嫉妒这一点，但真诚地祝贺它。我们都会从中受益，尤其是那些病人。”(原标题:捕捉乙肝病毒受体的大鱼)