北京协和荆志成团队发现肺动脉高压致病新基因

最近，北京协和医院心脏病学教授荆志成的团队发现了一种罕见的特发性肺动脉高压(IPAH)的新疾病基因前列腺素合成酶(PTGIS)。该基因的罕见变异可以解释6.1% IPAH病患者的病因。同时，研究发现，携带罕见变异PTGIS的患者对前列环素治疗更敏感，或可为临床准确用药提供指导。相关的研究结果在线发表在《美国医学协会心脏病学杂志》上。

IPAH病是一种罕见的恶性心血管疾病，病理机制不明，预后不良。BMPR2是已知最重要的IPAH致病基因，但它只能解释中国IPAH患者14.5%的遗传原因，大量与疾病相关的基因尚未被揭示。

基于此，荆志成带领团队开展临床和基础研究。去年，该团队完成了中国全国人大第一次IPAH临床队列全基因组遗传学研究，发现了新的IPAH致病基因BMP9，引起了国际学术界的极大关注。

《欧洲心脏杂志》也对此进行了长时间的报道，介绍了该团队在心血管疾病遗传学、队列研究和新药研发方面的成就。

研究小组首先对42名没有携带BMPR2突变的IPAH患者的整个基因组进行了测序，并发现在IPAH患者中PTGIS基因的罕见变异显著聚集。随后，对扩展样本的验证显示，IPAH患者中PTGIS基因罕见变异的发生率为6.1%，明显高于健康对照人群中0.8%的发生率，使IPAH的发病风险增加了7.8倍。

在IPAH患者中发现了三个罕见的PTGIS基因变异体:一个剪接位点变异体(c 521+1g > a)和两个错义变异体(p R252Q和p A447T)。功能研究表明，所有三种变异导致PTGIS蛋白功能丧失:剪接位点变异导致错误的信使核糖核酸剪接；这两种错义变体都显著降低了PTGIS蛋白合成前列腺素(PGI2)的能力，并且还降低了PTGIS蛋白保护血管内皮细胞的功能，使得血管内皮细胞更容易发生凋亡和损伤。

更令人兴奋的是，这种罕见的PTGIS变异与IPAH患者的肺血管反应性有很强的相关性。线性回归模型研究表明，与无罕见变异的患者相比，罕见变异患者吸入伊洛前列素后肺血管阻力下降更明显，心功能指数上升更明显。这意味着携带罕见变异PTGIS的患者对前列环素类药物的肺血管反应更敏感，可能更适合使用前列环素类药物进行治疗，表明罕见变异PTGIS具有重要的临床治疗指导价值。

PTGIS基因罕见变异的发现是一项重大突破，它不仅解释了另外6.1%IPAH患者的病因，而且为临床准确用药提供了指导。

“当肺动脉高压成为世界上的一种疾病时，它也会留下密码来解决患者的问题。科学研究人员的任务是找到这些密码。”荆志成说道。

据了解，本论文由中国医学科学院阜外医院副研究员王小贱和孙凯、副主任医师徐希共同撰写，哈尔滨医科大学校长荆志成和张学共同撰写，北京协和医院党委书记张抒扬参与了本研究的设计和实施。