杨诚：新核酸药让抑癌基因不再“沉默”

为了治疗恶性肿瘤，核酸药物因其良好的靶向性和治疗效果，近年来越来越受到重视。科学家仍在努力寻找新的靶向药物和研究方向，以唤醒人体自身在处理肿瘤时的免疫功能，从而使肿瘤抑制基因不再是“沉默的羔羊”。南开大学药学院杨成教授的研究小组研究了肿瘤恶性演变中的抑癌基因共沉默现象。根据这一现象，纳米球携带的人工单链环状DNA被设计成通过吸附miRNA来提高肿瘤抑制基因的表达水平，从而抑制肿瘤的进展。今年8月出版的国际知名学术期刊《癌症研究》和《美国癌症学会杂志》的封面文章报道了杨成教授研究小组的研究成果。

打破“普通沉默”有助于抑制癌症

最近，杨成在接受《科技日报》记者采访时表示，肿瘤患者肿瘤细胞中肿瘤抑制基因的表达往往较低，肿瘤中多种肿瘤抑制基因普遍沉默，导致肿瘤恶性度增加。大多数传统抗肿瘤药物靶向单一癌基因而非肿瘤抑制基因，尤其是能同时靶向多个肿瘤抑制基因的抗肿瘤药物很少。因此，“如果肿瘤抑制基因能被激活，他们的热情能被充分调动，那么处理肿瘤可能是另一幅景象。”杨成说道。

什么是基因协同沉默？杨成解释说，基因沉默是指生物体内存在的基因没有丢失或损坏，但基因没有表达或表达水平极低的现象。“像人一样，许多基因不会‘说话’，这是基因沉默的现象。在处理肿瘤时，这种沉默是可怕的。”杨成生动地说道。

记者了解到，基因沉默是调节真核细胞基因表达的重要手段，也是生物医学研究的热点。

先前的研究发现，KLF17、CDH1和LASS2肿瘤抑制基因在各种肿瘤中表达不良，并且肿瘤抑制基因的共沉默与肿瘤患者的短存活时间密切相关。现在的研究已经证实，miRNA的异常调控也与恶性肿瘤密切相关，许多miRNA往往可以对应多个靶基因进行调控。

杨成强调，调节细胞内miRNA水平可能会同时释放肿瘤抑制基因，打破它们的共沉默，有可能成为未来更有效的肿瘤治疗手段。研究发现肿瘤中的miRNA-9可以同时抑制三种肿瘤抑制基因KLF17、CDH1和LASS2的表达。因此，科学家们正在努力寻找降低癌细胞中miRNA-9水平的方法，以缓解肿瘤抑制基因的共沉默，提高患者体内抑制基因的表达水平，有效地抗肿瘤。

新的环状DNA成为“吸附”海绵

杨成告诉记者，他们在研究中设计了一种特殊的单链环状DNA(CSSD)。环状DNA是一种共价闭合的DNA。环状脱氧核糖核酸被设计用来模拟体内存在的环状核糖核酸。环核糖核酸在进化中高度保守，比线性核糖核酸更稳定。“最近的研究发现，一些环状核糖核酸含有微小核糖核酸结合位点，可以作为微小核糖核酸‘海绵’来吸附微小核糖核酸。我们通过设计富含miRNA结合位点的环状DNA来模拟环状RNA的特性，从而进一步提高其在人体内的稳定性，使其能够吸附miRNA-9并抑制其功能。”

杨成说，他们的研究小组设计了多种CSSD，其中一种含有连续多个miRNA-9吸附位点的人工环状单链DNA(CSSD-9)，具有良好的稳定性和抗降解性。

实验结果也验证了最初的假设。结果表明，CSSD可以通过吸附致癌性miRNA-9释放肿瘤抑制基因KLF17、CDH1和LASS2，打破了以往“三兄弟”常见的“沉默”现象。这些肿瘤抑制基因在癌细胞中具有增加的活性和表达，从而有效地抑制肿瘤的进展和转移。研究结果表明，在高miRNA-9含量的肿瘤中，如肝癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌和宫颈癌，这种新型环状DNA药物具有明显的吸附作用，能够充分调动肿瘤抑制基因的积极性和主动性。

新的靶向药物前景广阔。

杨成告诉记者，体内外实验发现，他们开发设计的人工单链环状DNA对小鼠的正常细胞和各种器官没有明显的毒性作用，对小鼠的免疫力有一定的增强作用。因此，本研究提出了一种新的稳定的miRNA抑制剂——CSSD来释放串联“共沉默”肿瘤抑制基因。“从吸收miRNA和释放共沉默肿瘤抑制基因的角度来看，我们的研究可能为肿瘤治疗提供一种多靶点的潜在抗肿瘤药物。”杨成有些激动地说:虽然前面的路还很长，但第一步终于迈出了。

记者了解到，杨成的研发方向主要是针对恶性肿瘤转移的表观遗传调控的分子机制和非编码核酸药物的开发。此前，世界上首次报道的多西环素“新用旧药”抗肿瘤靶点PAR1，是杨成团队的研究成果。目前，该研究作为一种新的靶向药物已进入一、二期临床试验阶段。

"条条大路通罗马，每个目标值几千美元."在生物靶向药物研发领域，一直有这样一种说法，即每一个药物研发目标都可能是一个价值数十亿美元的重磅产品，或者最终可能投资巨大而收益甚微。这一次，杨成和他的团队无疑打开了一扇抗击肿瘤的新大门。