一款特效药问世，需要经历几步？

对抗新皇冠病毒的特效药何时才能真正问世？这篇文章是从科学院转载的，讲述了药物研发和生产的基本规则和时间要求。

来源:维尔画廊

随着新型冠状病毒疫情的发展，许多人都期望针对该病毒的特定药物能够尽快问世。然而，最近一系列与药物相关的发展似乎也让我们看到了曙光:瑞奇威已经在武汉进行了临床试验，其他药物也显示出了体外细胞实验的潜力。然而，对抗新皇冠病毒的特效药何时才能真正问世？这篇文章是从科学院转载的，讲述了药物研发和生产的基本规则和时间要求。

药物开发三部曲

以传统小分子化学药物为例，新药研发必须经历药物发现、临床前研究和临床试验的“三部曲”，才能最终进入治疗疾病的药物市场。详细地说，这可以说是一个棘手的一步一步。很少有人成功。

新药研发流程图(图片来源:作者提供)

第一步:发现候选新药

候选药物的发现首先需要选择和确定药物靶标。靶标是一种与某种疾病的发生和发展密切相关的生物分子，如蛋白质和核酸。对这种生物分子的干预可以治愈或减轻与之相关的疾病。

对于这种新型冠状病毒，药物作用的确切目标在哪里？

据1月25日新闻报道，蒋华亮院士和饶院士领导的应急研究小组快速表达2019-nCoV水解酶(Mpro)，并获得其高分辨率晶体结构，从而在此基础上筛选药物。据1月28日的新闻报道，华中科技大学的李华教授、沈阳药科大学的陈丽霞教授和军医研究所的李行周研究员组成了一个联合研究小组，发现冠状病毒nsp3编码的木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLP)在病毒基因组复制和逃避宿主的天然抗病毒免疫中起着重要作用，是药物开发的良好靶标。越来越多的科学家正在寻找更多可能抑制2019-nCoV的药物靶点，为抗新型冠状病毒药物的研发提供更多指导。

2019年——NcoV Mpro晶体结构(照片来源:中国科学院网站)

药物作用的靶点确定后，药物化学家需要根据靶点的空间结构设计或合成活性先导化合物。这一过程至关重要，也是对药物化学家能力的考验。这些化合物可以是具有新结构的化合物，也可以来自天然产物(动物、植物、海洋生物)，甚至可以是一些已经上市的药物。

通过活性筛选得到先导化合物后，需要以先导化合物为模板合成大量新化合物进行构效关系研究，进一步筛选和优化得到活性更好的化合物，同时需要系统研究化合物的理化性质、代谢性质和毒理早期数据，筛选出符合成药性的最佳化合物。此时，这些化合物可用作临床前开发的候选药物。

步骤2:候选新药的临床前研究

确定候选药物是新药研发的基石，然后新药从研究进入开发阶段，即系统的临床前和临床研究工作，这需要大量资金来投资于这一“主角”。

临床前研究需要系统的研究，包括原料药和制剂的药学研究、药理功效、药代动力学和动物安全性评价。这部分研究需要在动物身上进行。

药学研究:分为两部分:药物和制剂。早期合成的药物主要用于药效、药代动力学、早期毒理学等研究。在此期间，有必要对原料药中的杂质(包括遗传毒性杂质)进行系统研究，以全面评价药物及相关杂质的安全性。

随着新药的开发进入临床后期，药物化学家必须不断扩大合成规模，优化和开发更合理的生产工艺，满足GMP(良好生产规范)生产的要求，逐步满足未来商业化生产的需要。

制剂部门需要开展系统的处方和工艺研究、质量标准和控制研究、稳定性研究等工作，以开发满足临床需要的新药制剂。

药效学研究:这一阶段主要是回答药物作用的机制，包括了解有关的科学问题，如药物的多大剂量起作用，何时起作用，对谁起作用，从而确定给药的剂量和频率等关键信息。

解决这些问题的前提是找到合适的体外和体内评价模型，即找到合适的分子和细胞进行体外疗效评价。(编者注:目前阿比朵尔等药物的体外细胞实验属于这一阶段)之后，有必要建立一个有症状的动物模型进行体内疗效评价。然而，症状动物模型通常难以建立，并成为新药开发的瓶颈。对于这种新型冠状病毒，加快新药研发的步伐离不开早期建立有症状的动物模型。

药物动力学研究:研究药物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄特性(ADME)，以指导临床用药形式的研究。通常，口服给药是优选的。如果口服给药不被吸收，则考虑注射或吸入给药。另一方面，药代动力学也有助于确定新药的给药频率和剂量，例如一天几次。

安全性评价:一般来说，需要对至少两种动物物种(如大鼠和狗)进行评价，包括急性毒性、亚急性毒性、长期毒性、安全性药理学、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、致敏性、依赖性等。从而获得了毒性靶器官、最大耐受剂量和无明显毒性反应剂量等关键结果。这些毒性评估的结果可为确定首次人体试验的新药初始剂量以及为人体临床试验制定风险预防和控制措施提供依据。对于一些需要长期服用才能治疗慢性病的新药，需要进行较长时间的毒理学实验。

第三步:临床研究

完成系统的临床前研究后，下一步是进入临床阶段，这需要在人体上进行测试。因此，该药物在进入临床研究前必须得到国家药品监督管理部门的批准。在中国，新药研发机构需要向国家药品监督管理局(NMPA)提交新药临床申请，人体临床试验只有在获得许可后才能进行。临床研究还需要分为四个阶段:第一阶段临床试验、第二阶段临床试验、第三阶段临床试验和第四阶段临床研究(药物上市后监测)。

一期临床试验

研究新药在健康志愿者(通常为肿瘤患者)体内的安全耐受性和药物代谢特性，为制定给药方案和推荐安全剂量提供依据。

二期临床试验

对真实患者进行临床试验的主要目的是获得药物治疗的有效数据和进一步的安全性数据。一般来说，此时可以确认具体的指示。

三期临床试验

在更大范围的患者志愿者中进行的扩大的多中心临床试验是治疗效果的确认阶段，也是决定药物研发能否成功的关键阶段。

提交新药上市申请

完成上述三个阶段的临床试验后，对临床数据进行统计分析，证明药物安全有效，同时保证新药质量可控，即安全、有效、可控。三个点全部符合要求后，药品上市许可证持有人(即药品企业或研发机构)向药品监督管理部门提交新药上市申请。只有在获得药品管理部门的批准后，新药才能上市供医生和病人选择。

第四阶段临床试验(药物上市后监测)

监测药物的长期副作用等。如果发现一种新药有严重的不良反应，如心脏毒性，药品监督管理部门可以将其从市场上收回。

在特殊时刻，新药研发的规律仍应遵循。

看到这一点，许多人可能会有疑问。在紧急情况下，我们能否缩短药物研发时间并降低标准？

答案是我们可以加快研发，但我们仍然要遵循新药研发的规律。药物研发是一项长期、高投入、高风险的系统工程。每个环节都必须没有任何错误，否则人的生命将会丧失。

长周期:一种创新药物从实验室研究到最终上市可能需要10年时间。

高投入:据不完全统计，从创新药物的初始阶段到研发阶段，世界各大制药公司平均投入超过20亿美元。

高风险:导致药物研发失败的原因很多，如对人体的有效性不足、对人体的不可耐受或严重的毒副作用以及药物在人体内吸收/分布/代谢/排泄的不良性质。从在实验室开发潜在有效的化合物到最终确定临床有效并可应用于市场的药物，每10，000株活性化合物幼苗中可能只有一株能够最终成功上市。

那么，市场上已经上市的一些药物，或者已经在国外进行临床试验的新药，能否在某些方面相互超越，以加快研发进程？

对于已经上市或目前正在国内外进行临床试验的药物，如果需要增加新的适应症，例如，最初设计用于抗埃博拉病毒(Ridgeway)的药物用于治疗新的冠状肺炎。这种情况还需要进行系统的临床试验，以确定其是否可用于新的适应症，并且需要与国家药品监督管理局的药物评价中心进行沟通，相关的临床试验只能在得到药品监督管理局的批准后才能进行。(编者注:拉德克利夫三期临床试验于2月6日在武汉进行。据报道，临床试验的结果最早可能在4月底得出。)

由于新型冠状病毒与非典型肺炎之间的相似性，以及中东呼吸综合征(MERS)的治疗经验(MERS也是一种冠状病毒)，科学家对新型冠状病毒的理解比17年前的非典型肺炎要深刻得多。在某种程度上，它可以减少药物研发的时间。但是，新药开发的规律不能逾越，药品研发的事情不能操之过急。

原标题:开发一种特定的药物需要多少步骤？