痛觉过敏或加剧阿片类药物滥用

冷压测试可以用来根据一个人能忍受冰水的时间来评估他的疼痛阈值。资料来源:MatthewRakola

马克·哈钦森每秒都能读出每个参与者脸上的痛苦。20世纪90年代，作为澳大利亚阿德莱德大学的一名研究生，他曾经参与了一项研究，在这项研究中，服用美沙酮来治疗阿片成瘾的人将他们的前臂放入冰水中，以测试他们对疼痛的耐受性。正常对照组在正常情况下可以在冰水中坚持约1分钟。年轻而自豪的澳大利亚人哈钦森(Hutchinson)把手放在冰水中超过2分钟，但那些服用美沙酮的人平均只能坚持15秒。

“这并不是说他们是一群懦弱无能的人。这些人把各种疯狂的东西注入他们的怀抱...但是他们发现这太折磨人了。”哈钦森说，“这让我很困惑。”这些受试者已经使用了大量麻醉剂。他们怎么能忍受这种放大的痛苦呢？

这个实验是一个非常令人困惑的现象，被称为阿片样物质诱发的痛觉过敏(OIH)，哈钦森参与其中。如果使用高剂量的阿片止痛剂，似乎它确实会通过改变中枢神经系统的信号来增强痛觉，从而使身体对疼痛刺激更加敏感。"想象一下，如果所有的糖尿病治疗都没有降低血糖，而是增加了血糖."波士顿马萨诸塞州总医院的医生兼疼痛专家简仁茂说，他研究啮齿动物和人类的痛觉过敏已经超过20年了。

然而，尚不清楚痛觉过敏的常见程度，以及它是否在美国阿片类药物滥用和过量用药中发挥作用。许多缺乏可靠实验方法的矛盾论文已经产生了一群支持者和怀疑者。然而，毛等少数研究者认为痛觉过敏是阿片类药物流行中尚未引起足够重视的一个难题。这种力量会加剧疼痛，增加药物剂量，并使长期吸毒者难以摆脱药物。

关闭痛觉过敏

正因为如此，一些研究人员正在寻找“关闭”痛觉过敏的方法，以帮助患者服用较低剂量的羟考酮或使他们更容易摆脱这些药物。一些研究者认为OIH是文学作品中的一个怪癖。它是真实的并且对疼痛通道有很强的影响，但是它不会加强对绝大多数患者的阿片类药物的控制。哈钦森认为，大多数医生要么意识到痛觉过敏，要么没有认识到它的重要性。"我认为如果你调查阿片类药物的处方，他们可能会有60:40的观点."

虽然这看起来很矛盾，但OIH已经证明了进化的合理性。"大自然不会仅仅为了折磨人而制造痛苦."加利福尼亚州帕洛阿尔托市斯坦福大学的麻醉学家和临床药理学家马丁·昂斯特说，“疼痛会导致人们从热炉子中退出，还会让人们在腿部受伤康复期间休息。在关键时刻，我们也会忽略腿部受伤，比如当我们遇到一只追逐的狮子时，我们会用受伤的腿奔跑。身体释放自己的阿片类激素来暂时麻痹腿部疼痛。这种天然分子与神经元结合，阻断疼痛信号并激活大脑中的奖励中心。”

然而，安斯特说，处方类阿片的剂量高于人体自身产生的水平。“面对这个问题，你的身体会反击说，‘我被这些化学物质弄瞎了，我需要能够再次感受到疼痛。’"

毛是最早通过动物模型研究潜在机制的科学家之一。1994年，他和他的同事在弗吉尼亚州立联邦大学研究，在注射了8天的脊髓吗啡后，老鼠会更快地将爪子从热玻璃表面移开。这是因为他们的基线疼痛阈值已经改变，并且这种影响已经超过了承受能力。身体需要增加药物的剂量来达到同样的效果。在这种情况下，高剂量的药物实际上会增加疼痛敏感性。

2000年，当阿片类药物成瘾的人数上升时，毛把注意力转向了病人。医生已经开始考虑相对安全的替代药物来治疗慢性疼痛。1996年，随着长效麻醉镇痛药奥斯卡丁的诞生及其日益强大的推广，这种在很大程度上用于治疗癌症患者的药物，成为治疗下腰痛等疾病的药物。

你是否过敏

动物研究揭示了阿片类药物放大中枢神经系统疼痛信号的方式，表明药物靶标有助于“对抗”这种疼痛放大效应。

随着处方药满天飞，服药过量的问题越来越严重。在过去20年中，美国因处方类阿片导致的死亡人数在2014年增加了约四倍，达到21，000人。

毛和其他研究人员想知道疼痛过敏是否是阿片类药物的另一个重要副作用。"如果他们对疼痛高度敏感，他们会持续服药以保持良好的感觉."密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院的神经学家何塞·穆隆康塞普西翁说。

服用过量药物的人疼痛过敏的证据非常明显。例如，阿片类药物滥用者或晚期癌症患者将变得更加痛苦。作为一家大型培训医院的疼痛专家，毛经常会遇到一些增加阿片类药物剂量后仍难以缓解疼痛的患者。这些人告诉他，他们的痛苦越来越严重，会分散注意力，变得唠叨，并且会更加难以描述自己的想法。

然而，许多人都经历过痛觉过敏，很难判断产生这种效应需要多少阿片类药物剂量。很难将这种现象与耐受性区分开来，因为药物会失去疗效，疼痛会随着时间而加重。因为在临床上诊断疼痛过敏就像玩猜谜游戏，一些研究人员正把目光转向实验室。他们试图通过化学计量诱导试验来记录疼痛阈值，比如哈钦森在澳大利亚的冷压试验，或者对皮肤施加热量或压力的实验设计。然而，这些研究的规模很小，结论也不一致。“事实上，没有人证明人体内的特定刺激是解释‘是的，这个人对疼痛过敏’的合理方法。”焦虑不安的说道。

减少痛苦的“量”

明尼苏达州罗切斯特市梅奥医学院的麻醉师迈克尔·霍顿说，如果疼痛过敏不能得到可靠的诊断，就很难预测其长期影响。他的团队发现，91名曾经服用高剂量阿片类药物的患者每天逐渐减少药物剂量，然后允许他们在3周内更显著地减少药物剂量，这将使他们对热痛更敏感。

然而，研究小组很长时间没有跟踪这些病人，以了解更大的问题:他们的疼痛阈值需要多长时间才能恢复正常水平？痛觉过敏患者在放弃阿片类药物后会感到更痛吗？痛觉过敏患者或多或少倾向于吸毒还是重复同样的错误？

在一些研究人员看来，证据的缺乏似乎已经导致痛觉过敏研究走向了死胡同。“我不会每天在工作中考虑阿片类药物引起的疼痛过敏。”加州大学圣地亚哥分校的疼痛研究员加里本内特说，“我们知道这是真的。但是我们不知道它有多重要。这个问题真的很难回答，让我们继续吧。”

但是，毛还没有决定放弃研究这个问题。他认为痛觉过敏的风险应该激励医生，不允许病人在疼痛加剧时使用阿片类药物，但没有明显的理由。然而，根据他的经验，只有1/3的长期疼痛患者愿意尝试这种疗法。因此，他希望有另一个解决方案:在开处方时，一种针对疼痛过敏效应的药物与阿片类药物一起服用。

毛正在招募患者参加临床试验，以测试两种候选药物。其中一种是氯胺酮，一种阻断NMDA受体的麻醉剂。另一种是盐酸胍，一种目前用于治疗高血压的药物，据信可以阻止神经元将谷氨酸盐释放到脊柱中。与此同时，由华盛顿特区乔治·华盛顿大学的佩吉·康普顿领导的一个小组也在研究一种叫做加巴喷丁的疼痛和麻醉药物，这种药物可以防止神经传递并减少过度疼痛的信号。其他研究小组也在研究阿片类药物的副作用，包括痛觉过敏。(晋南)