基因疗法瞄准胎儿致命疾病

美国*去年考虑是否批准一种防止视网膜细胞退化的基因疗法。照片来源:p.motta/dept.of解剖学/罗马" la sapienza "大学/苏丹人民解放军

在胚胎小鼠身上进行的一项研究表明，在子宫内进行的基因治疗可以用来治疗一种致命的遗传疾病。

相关结果可能会为日益流行的产前基因治疗概念增加更多证据。这种疗法被认为是将某些遗传性疾病造成的损害降到最低的一种方法。

去年，美国食品和药物管理局批准了第一个成人和儿童基因疗法。在全球范围内，更多的疗法正在出现。

这项最新研究的主要作者西蒙·沃丁顿说，在讨论胎儿基因治疗时，他遇到了其他人震惊和愤怒的目光。"事实上，我不得不放弃告诉人们胎儿基因疗法是个好主意."在伦敦大学学院研究基因疗法的沃丁顿说，“现在人们经常问我，‘你知道什么是好主意吗？胎儿基因疗法。“

最近发表在《自然医学》杂志上的小鼠研究，使用了产前基因疗法来治疗急性神经病理学高雪氏病。这种疾病是由一种叫做GBA的基因突变引起的。这些突变破坏了特定脂肪分子或脂类的分解。结果，脂质在脑细胞和身体其他部位积累，导致器官功能障碍。

这项研究探索了通过向发育中的带有病毒的胎儿提供正常拷贝的GBA能否治疗这种疾病。这可以最大限度地减少脂质积累造成的不可逆脑损伤。

某些形式的高雪氏病可以通过提供正常拷贝的GBA酶来分解脂类来治疗，但是这种酶不能通过血液进入大脑。患有急性神经病理学高雪氏病的儿童很少能活到两岁以上。沃丁顿说，这种疾病极具破坏性，以至于他的同事怀疑他的团队治疗这种疾病的能力。

一个障碍是让病毒携带健康基因进入大脑。以前测试中使用的病毒必须直接注射到大脑中，然后它们只能在注射部位的短距离内传播。但是在2009年，研究人员证实了一种可以注射到血液中的特殊病毒可以到达中枢神经系统。从那里，它扩散到整个大脑。

沃丁顿研究的小鼠被装载了具有正常GBA拷贝的病毒。他从这些老鼠开始，寻找让它们在中枢神经系统中特异表达的方法。他的团队在胚胎小鼠中测试了病毒。小鼠携带GBA突变，导致类似于神经病理学高雪氏病的症状。通常，这种老鼠在出生后最多只能活15天，但这一次它们已经活了至少18周，可以正常活动。

加州大学旧金山分校的胎儿医学专家蒂皮·麦肯齐说，这项工作令人印象深刻。麦肯齐一直在进行产前干细胞移植的临床试验。"胎儿基因疗法或酶替代疗法可能是下一个前沿."她说，“我很高兴看到如此细致严谨的研究。这让我们更近了一步。”

基因疗法在治疗胎儿方面有几个潜在的优势。最重要的优点是可以最大限度地减少遗传性疾病造成的损害，如神经病理性高雪氏病和脊髓性肌营养不良症，这些疾病会在婴儿出生前造成不可逆转的症状。

与此同时，对发育中的胎儿大脑进行某些治疗比成人或儿童更容易，因为血脑屏障(阻止某些分子从血液进入大脑的膜)尚未完全形成。

"即使出生后一天，进入大脑也变得更加困难."新加坡国立大学医学院的妇产科医生陈洁丽说。

由于胎儿的免疫系统仍在发育中，它不太可能把新表达的蛋白质视为外来者。成年人的免疫系统有时会产生针对新蛋白质的抗体，这阻碍了它们发挥功能。

陈和其他人之前已经在小鼠和恒河猴身上测试了血友病的胎儿基因疗法。陈希望人们对使用相关疗法治疗几种类似于高雪氏病的代谢疾病感兴趣。

然而，风险也是存在的。开发产前基因治疗的研究人员不仅应该考虑胎儿，还应该考虑母亲，因为后者将不可避免地接受治疗。

沃丁顿说，临床医生必须事先确定他们发现的突变会导致疾病。这可能意味着将基因测试与子宫内进行的其他测试相结合来识别疾病。(宗华编译)

相关文件信息:DOI: 10.1038/d41586-018-05726-5

中国科学新闻(2018-08-02第三版国际版)