科学家创建新化合物库

来源:约翰·霍普金斯大学

几天前，美国科学家创建并筛选了一个包含45000种新化合物的文库。所有这些化合物都含有广泛用作免疫系统抑制剂的化学元素。与此同时，科学家还发现了一种化合物，可以预防再灌注损伤(组织损伤的常见外科并发症)、心脏病发作、中风和其他并发症。

约翰·霍普金斯大学的研究小组称这种新发现的化合物为雷帕霉素，并申请了它和45000种相关化学类似物的专利。与此同时，该团队还将该药物授权给了总部位于巴尔的摩的生物技术公司拉帕夫森制药公司。该研究的负责人刘军是该公司的创始人之一，也是约翰·霍普金斯大学医学院的药理学和肿瘤学教授。研究人员表示，这种药物在出售或临床使用之前，必须经过大量的人体安全性和益处研究。

研究人员最近在《自然化学》杂志上报道了研究结果。

刘军是学校药库的主管。这个药物库包含了世界范围内使用的成千上万种药物。“再灌注损伤是一种常见的术后并发症，尤其是在老年人中，”他说。

手术后，当医生松开血管钳，大量含氧血液流回暂时缺血的组织时，此时就会发生损伤。血流波动会影响组织，导致炎症和器官损伤。心脏病发作和中风后阻塞的动脉重新开放时也会出现这种情况。目前，大量用于治疗再灌注损伤的药物正在研究中，其中一些药物如血液稀释剂和抗炎药物在某些情况下效果甚微。

刘军在博士后培训前几年研究了雷帕霉素的工作原理。这种药物通过抑制免疫系统发挥作用，通常用于肾移植患者，以防止新器官的排斥。

刘军说:“我一直觉得雷帕霉素的特性很有趣。这种药物非常稳定——由于其特殊的化学结构，其细胞吸收率很高。”

雷帕霉素和另一种免疫抑制药物FK506含有一种独特的化学支架，可以形成几乎半环。该半环被称为FKBP结合结构域，在两种药物中几乎相同。另一半称为效应域，每种药物是不同的。这些药物的FKBP结合结构域具有许多优点，包括稳定性和在体内的更多分布。效应域使每种药物能够靶向不同的蛋白质，从而抑制免疫系统或癌细胞的生长。

在了解了雷帕霉素和FK506的独特化学结构后，刘军想知道是否可以通过用新的成分取代雷帕霉素的作用域来构建类似的环分子，从而靶向人类疾病的其他蛋白质。

为此，刘军和他的团队构建了45，000个具有FKBP结合域和不同效应域的化合物组合。研究人员首先将45000种化合物分成3000组，然后测试每组化合物是否会阻断再灌注损伤的相关化学通路。

这条途径是一个被称为平衡核苷转运蛋白(ENT)的泵系统，它可以将腺苷分子(一种重要的生物信使)转运到细胞中。严重缺氧的组织会产生大量的腺苷。腺苷可以通过与细胞表面的受体连接来保护细胞免受损伤。为了控制腺苷与其受体连接的数量和持续时间，细胞可以通过耳鼻喉科转运蛋白将腺苷吞入细胞，从而抑制其活性。"因此，我们的目标是延长腺苷在细胞外停留的时间，以防止再灌注损伤."刘军说。

为了将腺苷留在细胞外，研究人员研究了多种化合物，这些化合物可以抑制耳鼻喉科的活性，并将大部分腺苷留在细胞外，从而尽可能延长其组织保护作用。其中一种化合物非常突出，他们将其命名为雷帕多辛。

在一项对25只小鼠的实验室研究中，研究人员将雷帕霉素注射到所有小鼠体内，取出一只肾，钳住另一只肾45分钟。24小时后收集小鼠的血液以测定肌苷酸和氮的含量，这两者都是再灌注损伤的标志。

结果表明，给予雷帕霉素的小鼠的肌苷酸含量比给予对抗雷帕霉素作用的药物的对照组小鼠低1/3，氮含量低一半。

目前，雷帕霉素制药公司正在开发用于治疗肾再灌注损伤的雷帕霉素。(赵茜·Xi)

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41557-018-0187-4

《中国科学日报》(2019-02-26第二版国际版)