谁是人干细胞中的“年轻化”因子？

在我们的身体里，细胞分裂、衰老和死亡每时每刻都在上演。间充质干细胞广泛存在于人体脂肪、骨髓、关节等部位，发挥着特殊的作用。先前的研究表明，间充质干细胞的老化和耗竭是导致骨关节炎的重要诱因之一。

为了探索使间充质干细胞“更年轻”的因素，中国科学院生物物理研究所的刘光辉团队进行了为期四年的探索。他们的研究结果最近发表在《细胞报告》杂志上。

岁月使人的腿和脚变老。

为什么许多老人腿都很弱？随着年龄的增长，关节中的软骨细胞会慢慢老化，起到润滑作用的软骨粘液也会减少，导致关节疼痛、僵硬甚至骨关节炎。

目前，骨关节炎的治疗方法主要包括非药物、药物、手术等方法。非药物手段包括积极锻炼、针灸、按摩、电疗等。副作用小，但效果有限。药物疗法是注射止痛剂、软骨保护剂、透明质酸钠等。，可迅速消除炎症刺激，促进软骨愈合和再生，但注射液本身会损伤软骨，不适合重复使用。必要时会进行手术，但手术有一定的风险，效果难以保证。

研究表明，骨关节炎的一个重要诱因是关节中的间充质干细胞(前体)、软骨细胞和滑膜细胞的老化和功能退化。其中，关节间充质干细胞可分化为软骨细胞、滑膜细胞、韧带细胞等。当关节老化或损坏时。

如果能够找到并抑制导致间充质干细胞老化的关键靶点，则恢复到“年轻状态”的干细胞可以更有效地分化为软骨细胞和滑膜细胞，从而实现老化关节细胞的及时“补充和替代”，这可能是比现有治疗方法更安全、更有效的方法。

基于这一推测，刘光辉的研究小组一直在试图探索能够将人类间充质干细胞恢复到“年轻状态”的因素。

年轻因素显示他们的能力

为了找到间充质干细胞再生的秘密，我们必须首先探索年轻和年老间充质干细胞的区别。研究人员分别在年轻和年老的间充质干细胞中测试和比较基因表达水平，并很快发现，作为PRC1蛋白复合物的成分之一的CBX4蛋白的表达水平在年老的细胞系中较低，显著低于年轻的细胞系。后来，他们还检测了从老年人组织中分离的初级间充质干细胞，发现了同样的现象。

“CBX4蛋白显示在生理老化、遗传性加速老化和复制性老化的间充质干细胞中的表达减少。考虑到其作为表观遗传调节因子的特性，我们怀疑这可能是间充质干细胞老化的驱动力。论文第一作者、中国科学院生物物理研究所博士后任小青说。

研究人员用CRISPR/Cas9技术瞄准CBX4，发现缺乏CBX4的间充质干细胞确实加速了衰老。细胞中CBX4的过度表达会使衰老细胞更年轻吗？

为了验证这一点，研究人员将CBX4的基因编码序列克隆到慢病毒表达载体中。这种慢病毒载体经基因工程改造后不再具有病毒的“毒力”，但它可以作为基因导入工具，将靶蛋白导入哺乳动物细胞，这是人类疾病基因治疗实践中常用的方法。

当加载有CBX4基因编码序列的慢病毒载体被引入到老化的人骨髓间充质干细胞中时，这些干细胞变得更“年轻”，并重新获得快速生长的特征。研究人员指出，这可能是因为CBX4阻止了细胞内蛋白质的过度合成，从而减缓了细胞衰老的速度。

帮助解决衰老相关疾病

除了细胞水平的实验，研究人员还进行了动物实验。他们切开老鼠的前交叉韧带来模拟骨关节炎的发生。随后，将过表达CBX4的慢病毒载体注射到小鼠的关节腔中。发现关节衰老细胞比例减少，软骨再生明显，炎症反应也受到抑制，骨关节炎症状得到有效缓解。

“该研究首次从概念上证明了通过干细胞‘再生’因子的基因导入治疗骨关节炎的可行性，为衰老相关疾病的干预提供了全新的解决方案，在老年病和再生医学中具有广阔的应用前景。”该论文的通讯作者刘光辉说。