论文造假 病人死亡：干细胞气管移植“罪与罚”

马丁·比尔查尔(左)、保罗·马基亚里尼(右2)和他们的合作者在2010年完成第一次儿童干细胞气管移植后拍摄了照片。资料来源:巴勒斯坦权力机构图像

用部分由病人自身干细胞制成的气管来代替它，一度看起来像是再生医学的前沿。然而，这一概念在2016年遭到了严重打击，因为斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院的外科医生保罗·马基亚里尼在许多论文中被揭露欺诈，并在气管或喉部移植中作弊。Macchiarini被KI解雇，并在超过六份文件中被判行为不当。他的大部分病人已经死亡，瑞典检察官正在考虑是否重启去年10月结束的针对他的刑事案件审查。

然而，马基亚里尼的工作原理是用病人的自体干细胞“播种”一个支架来再生一个健康和功能正常的器官，这一原理仍然值得在病人身上进行测试吗？这是英国科学家面临的一个问题。丑闻发生后，他们计划进行两项基于干细胞的喉和气管移植实验，这两项实验都因马基亚里尼丑闻而搁浅。

这两个项目由马丁·比尔查尔领导，他是马基亚里尼的前合作者，也是伦敦大学学院(UCL)的喉科专家。两年前，他获得了英国药品和健康产品监管机构的批准，并获得了英国资助机构近500万英镑的资助。去年的一项独立调查得出结论，没有理由取消这些测试，UCL表示将继续这项研究。

然而，一些科学家表示，这些研究类似于马基亚里尼的手术，缺乏足够的证据，这可能会对患者造成伤害。2017年11月，利物浦大学的细胞和分子生物学家帕特里夏·默里和生物化学家拉斐尔·雷维向英国议会科学技术委员会提交了一份详细的投诉。委员会正在调查这些项目的学术完整性。2018年1月，他们还提交了第二份呈件。

"我希望看到这些测试完全取消."默里说。比利时鲁汶天主教大学的头颈外科医生皮埃尔·德拉雷也是如此，他在马基亚里尼丑闻爆发前就严厉批评了气管移植。

比尔查尔没有对这些指控做出回应，而UCL已经向议会提交了回应，但表示在调查完成之前无法回答这些问题。

气管移植骗局

在这项研究中，研究人员从捐献者身上取出喉或气管，用清洁剂和酶去除表面细胞，然后将患者自己的骨髓间充质干细胞移植到捐献者的气管表面，最后将它们移植到患者身上。

Birchall和Macchiarini于2008年开始气管移植。他们通过干细胞移植对一名患者进行了手术，替换了连接气管和肺的细支气管。这是世界上第一次组织工程气管移植。

2010年，马基亚里尼以客座教授的身份来到KI，但由于专利冲突，马基亚里尼和比尔查尔分道扬镳。

之后，马基亚里尼为其他十几个病人做了手术，但在2011年，马基亚里尼发明了一种聚合物材料，在替换之前从捐赠者那里获取气管，这被认为可以避免捐赠者长时间等待。这是世界上第一个在实验室完全“生长”的人工气管，被认为是医学领域的里程碑。

当时，这些手术被认为是再生医学领域的重大突破，但随后有6名患者死亡。2014年，KI中Macchiarini的几个同事质疑他对这项技术成功的描述，这最终导致了对学术不端行为的调查。随后，电视纪录片和随后的媒体关注披露了第一个接受人工器官移植的病人和与该技术相关的动物实验的新信息，并质疑了马基亚里尼的学术完整性。

KI邀请了一个来自瑞典*伦理审查委员会的外部专家组来审查Macchiarini的论文。结果表明，这些论文中描述的病人状况比实际情况好得多。其中一篇文章还声称，手术已经得到道德委员会的批准，但实际上并没有实施。最后，马基亚里尼被解雇了。

事实上，这些手术是在“同情使用”的指导下进行的，这使得医生能够对患有严重或威胁生命的疾病的患者进行未经测试的治疗，而没有其他选择。

给护城河里的鱼带来灾难

马基亚里尼丑闻使比尔查尔的两项获得批准和资助的研究搁浅。其中一个名为“激励”的项目是UCL和一家再生医学公司维迪森的合作，该公司将招募四名患有气管收缩或软化的志愿者。另一项名为“RegenVox”的研究招募了10名有类似喉部缺陷的志愿者。此后，UCL和维德雷根还计划将该项目扩大到包括48名欧洲临床试验患者，并在2015年从欧洲地平线2020计划获得680万英镑的资助。

德拉雷一直声称没有证据证明干细胞可以在脱细胞或聚合气管上生长成新组织，称这种方法“完全不现实”。2015年，他向伦敦大学学院、KI和两份科学期刊提交了一份8页的文件，指控马基亚里尼和比尔查尔的行为，称他们是“医学史上最大的谎言”。

然而，默里和雷维的陈述重复了德拉雷之前的担忧，并增加了其他指控。他们说，五个“同情使用”的案例表明手术是无效和不安全的。两名患者的移植气管塌陷，一名随后不久死亡，另一名在进一步手术后几个月死亡。根据伦敦大学2017年的一项调查和英国广播公司的一部关于一名患者的纪录片，在移植前，没有一名患者处于会导致生命损失的紧急状况。

两人还提到，比尔切尔的团队向资助机构和监管机构提供了不准确的患者描述。例如，他们在给英国医学研究委员会的申请中写道，他们的一名患者“死亡因素与移植无关”，但在干细胞转化医学的最新案例研究中，该小组得出结论，死亡可能与移植失败有关。

默里和雷维还说，手术背后的动物实验也是一个问题。一篇关于这种治疗对猪的影响的重要论文提供了“不充分的证据”。他们还提到，两篇独立的论文似乎使用了相同的图片来展示移植的喉，尽管两篇论文描述了完全不同的手术。默里说，他们已经将此事作为学术不端行为通知了UCL，学校也告诉他们会进行调查。

默里和雷维还说，比尔切尔关于干细胞的说法经常是矛盾的。他在一些文件中说新的软骨会生长，但有时也承认“没有软骨再生的证据”。

UCL对科学技术委员会的回应是，死去的病人也将在没有治疗的情况下死去，而移植为他们提供了活得更长的机会。UCL说，目前5名患者中有3名存活下来，并支持正式的临床试验。当介绍新技术时，学校写道，“第一次尝试是非常困难和完美的。人工组织的引入也不例外。”至于动物研究，UCL没有回答默里和雷维提出的许多问题。但是学校表示，研究人员“已经尽了最大努力来证明动物的安全性和有效性。”

前景不明朗。

其他科学家表示，干细胞在这种移植中的影响尚未确定。"此时，种子细胞的影响尚不清楚."美国俄亥俄州立大学的儿科耳鼻喉科专家Tendy Chiang说。

澳大利亚悉尼皇家王子阿尔弗雷德医院的临床血液学家和病理学家约翰·拉斯科也指出，英国资助机构对干细胞治疗研究“非常热情”。然而，考虑到批评者提出的问题，“现在值得关注的是在比尔查尔和其他人的测试中的大量投资。我只是不明白为什么在明确的证据被证实之前，这些测试进行得如此匆忙。”他说。

据报道，科学和技术委员会可能会在未来几个月发表相关报告，但似乎不太可能对比尔查尔的实验作出任何结论。根据内部消息来源，该委员会的目的是调查学术不端行为的指控，而不是其他具体情况。

因此，不清楚这两项研究在未来会是什么样子。在UCL 2017年的调查之后，INSPIRE决定进行进一步的风险评估。评估结束后，该项目赞助商英国细胞和基因治疗弹射中心的发言人表示，他们已经决定“收集更多数据，如果监管和伦理专家支持，我们将建议重启实验”。至于RegenVox项目，学校没有回答任何问题。该项目仍在学校网站上。

但是默里说马基亚里尼和比尔查尔对干细胞有很高的期望。这种成功的氛围使得即使是受尊敬的机构和赞助商也对研究的潜在缺陷视而不见。(张张编)

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