老了会不会痴呆，也许和生物钟有关

你有没有注意到，随着年龄的增长，许多老年人会扰乱生理节奏，白天睡觉，晚上醒来，或者他们在白天会没事，但在日落时会变得混乱。此外，老年人也易患神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病。这些问题之间有什么内在联系？

通过自转和公转，地球产生24小时昼夜分明，365天四季分明。地球上的生物进化出了一个稳定的“生物钟”，以适应外部环境中光和温度的变化。这种奇妙的生物节律一直是科学家们研究的热点。目前，研究人员通过对不同模式生物的基因筛选和对睡眠疾病患者的基因测序，发现了调节节律的关键基因。正是这些基因的网络形成了我们身体中无形的“时钟”。然而，随着年龄的增长，这个原本稳定的时钟有时会慢慢出错，所以有些人会出现与节奏相关的问题。

除了生物钟紊乱，衰老还伴随着神经退行性疾病，如阿尔茨海默病(通常称为阿尔茨海默病)和帕金森病。奇怪的是，除了神经退行性疾病的典型症状如记忆力减退和运动僵硬外，患有某些神经退行性疾病的患者也可能患有生物节律紊乱。有时节律障碍甚至在神经退行性疾病发生前几年就出现了。这就提出了一个问题，即生物节律紊乱与退行性疾病的发生和发展之间是否存在因果关系。

生物钟的分子部分

2017年诺贝尔生理学或医学奖授予了三位科学家，他们发现了调节果蝇生物钟的关键基因，让更多人知道生物节律等复杂行为也受基因控制。但这要追溯到1971年，当时加州理工学院的本泽(美国教授本泽和他的学生科诺普卡(右)。当卡诺卡惊讶地发现一种基因(PER)可以调节果蝇的节律时，本茨教授的博士后导师德尔布鲁克(德尔吕克)教授坚定地对他说:“不，我一个字也不相信！”但是经过几代科学家的努力，从果蝇的Per基因开始，老鼠不仅利用了十几个调节哺乳动物基因表达的蛋白质形成一个精细的网络来调节生物节律。

本茨教授和他的巨型果蝇模型。他是第一个将基因引入行为的人，也就是说，他发现有些行为是由基因决定的。他利用正向遗传筛选方法(即在模式生物中进行大规模基因突变后，用特定的行为范式进行筛选，以了解哪个基因突变会影响相应的行为)在果蝇中发现了与趋光性、生物节律和学习记忆相关的基因。后来，其他科学家从这种筛选方法中学到了东西，并在老鼠身上发现了控制哺乳动物节律的基因。

在哺乳动物中，这些核心节律蛋白可以相互作用形成三种负反馈调节途径。在三种负反馈途径中，最重要的是由激活蛋白BMAL1和时钟以及抑制蛋白PER和CRY组成的。白天，激活蛋白复合物结合到Per和Cry基因的启动子(可以调节基因表达的一段DNA序列)以激活PER和CRY的表达。表达水平逐渐积累，并在晚上达到峰值。然而，在抑制蛋白质PER和CRY的表达后，它们又通过与激活蛋白复合物结合来抑制自身的表达，因此PER和CRY的含量在夜间逐渐降低。到第二天早上，由于数量减少，PER和CRY对其自身表达的抑制也被释放，从而激活蛋白质复合物以开启新一轮调节，并重复该循环。

哺乳动物生物钟的重要负反馈途径。活化蛋白复合物BMAL1和CLOCK作用于编码抑制性PER和CRY蛋白的基因启动子，促进白天PER和CRY的表达，并在夜间达到高峰。它们又与BMAL1和CLOCK蛋白结合，作用于它们的启动子区并抑制它们的表达。

神经退行性疾病中的节律障碍

神经退行性疾病是由大脑的某些区域或某些类型的神经细胞死亡引起的一系列疾病。更常见的神经退行性疾病包括影响认知、学习和记忆的阿尔茨海默病和额颞叶痴呆，以及主要影响运动功能的帕金森病、亨廷顿舞蹈病和肌萎缩性侧索硬化，通常称为渐冻症。神经退行性疾病的治疗仍然是一个世界性的医学问题。对于基础科学研究人员来说，探索此类疾病的发病机理还有很长的路要走。幸运的是，这些疾病中的一些是家族性的(绝大多数患者是偶发性的，即没有家族遗传背景)。对于这部分患者，我们可以通过基因测序了解是什么基因突变导致了这种疾病，进而研究这种基因的发病机制。

在临床上，一些诊断和治疗神经退行性疾病的医生发现了一个奇怪的现象，即一些患者会出现生物节律问题。例如，25%~65%的阿尔茨海默病患者从发病初期到发病初期都有不同症状的睡眠障碍，许多睡眠障碍甚至比阿尔茨海默病的典型认知障碍发生得更早。这些患者的睡眠问题包括白天嗜睡、失眠和夜间间歇性睡眠增加，以及随着白天光线逐渐变暗，日常认知状态恶化(日落综合征)。此外，他们的脑电图显示，快速眼动睡眠和非快速眼动睡眠都比对照组短。

典型的夜间睡眠周期图。根据脑电图(EEG)、肌电图(EMG)和眼动记录(EOG)，睡眠可分为非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠两个阶段(用蓝线表示)。非快速眼动睡眠分为4个阶段。在每晚大约6个小时的睡眠中，90-110分钟(用垂直虚线分隔)是一个睡眠周期，不同的睡眠阶段在一个周期内依次循环。非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠的肌电图相似，但脑电图却大不相同。清醒时的脑电图与快速眼动睡眠时的脑电图相似，但肌电图差异很大。

除了阿尔茨海默病，帕金森病患者的睡眠觉醒行为障碍也可以作为发病前的重要预测指标之一。据报道，超过2/3的帕金森病患者有睡眠问题，其中最严重的是快速眼动睡眠障碍。快速眼球运动睡眠约占晚上总睡眠时间的20%，在此期间，人们经常会产生现实的梦。然而，因为正常人的运动中枢在睡眠时受到抑制，梦总是空幻的。然而，患有快速眼动症的病人已经失去了对运动的抑制，他们会随着梦摆动四肢，扭动身体，甚至大声哭泣。不幸的是，患有快速眼动症的人比正常人更有可能发展成帕金森氏病。

神经退行性疾病与生物节律紊乱的关系

许多临床数据已经充分解释了不同神经退行性疾病和生物节律之间的相关性，但是仅仅知道治疗疾病和拯救生命之间的相关性是远远不够的。那么，如何探究两者之间的因果关系呢？最直接的想法之一是，神经退行性疾病的致病基因能直接调节生物节律吗？更具体地说，这些致病基因能调节核心节律基因的表达吗？当致病基因突变时，它们也能导致个体节律行为异常吗？

最近的一项研究集中在与神经退行性疾病(肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆)相关的蛋白质FUS上。Fus基因的突变可导致无症状疾病，并且在患有这两种疾病的一些患者的大脑中也检测到FUS蛋白的异常病理聚集。在这两种类型的疾病中也报道了睡眠异常，特别是在额颞叶痴呆患者中，但是还没有关于相关分子机制的研究。一系列分子生化实验发现，FUS蛋白还可以结合核心节律基因PER和CRY的启动子区，并通过募集具有抑制基因表达功能的PSF-HDAC1蛋白复合物进一步抑制PER和CRY基因的表达。这表明神经退行性疾病的致病基因也能调节核心节律基因的表达

FUS蛋白用于治疗健忘症和额颞叶痴呆。患者大脑异常聚集(箭头所示)

通过跑圈实验检测大鼠的生物节律。每只老鼠都被关在一个有*的笼子里。笼中*的旋转被长时间连续记录，以表征动物的昼夜节律。

如何研究FUS基因的致病突变是否会影响个体的节律行为？在人畜共患病中，FUS基因最常见的突变导致FUS蛋白521位的精氨酸突变为半胱氨酸，这使得原本主要分布在细胞核中的FUS蛋白在细胞质中分布更广，这可能影响FUS蛋白行使其调节细胞核中节律基因表达的功能，从而影响个体的节律行为。为了验证FUS突变是否会影响节律性行为，研究人员以FUS蛋白与人类相似的大鼠为模型生物，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建了与FUS蛋白521突变相同突变的FUS-521突变大鼠

FUS蛋白调节生物节律的分子机制。FUS蛋白可以招募抑制基因表达的PSF和HDAC1蛋白到PER和CRY基因启动子区以抑制PER和CRY表达。

综上所述，某些神经退行性疾病的致病基因可以通过调节核心节律基因的表达来改变生物节律，因此患者的节律症状可能是由致病基因突变引起的，但不同的基因需要通过实验来探索和证实。然而，更重要的问题是探索神经退行性疾病患者的昼夜节律紊乱与该疾病更严重的典型症状之间的关系，例如认知障碍和运动异常。如果能对昼夜节律紊乱症状进行干预，是否还能缓解其他典型症状。目前，已有针对阿尔茨海默病患者的临床治疗，即通过强光照射来调节其昼夜节律。然而，这种方法是否有助于患者的认知水平还有待分析。因此，更多地探索二者之间的因果关系，在基础科学和临床上尝试治疗心律失常患者是值得努力的。

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