野火烧不尽，春风吹又生——iPS细胞与人类之永生

看过美国电影《星际舰队》朋友们可能会对这个恶棍——巨大的外星甲虫印象深刻。这两三只高大的外星幽灵动物能够用他们的大刀前肢在瞬间*一头公牛(图1)。电影中的主角因为犹豫了一会儿就被砍掉了一半的大腿。最后，主角被他的战友救了出来，活了下来。下一个场景是他漂浮在一个装满营养液的大罐子里。一系列像缝合补丁这样的操纵器将类似人体组织的东西一层一层地添加到他的残肢上(图2)。最后，主角安然无恙地去了atrix的大老板那里。

图1电影《星际舰队》的剧照

图2电影“星际舰队”中的组织修复图片

这个短片反映了至少两种目前非常流行的技术，3D打印和细胞再生。我真的不得不佩服好莱坞编剧对尖端技术的掌握和合理运用。毕竟，这部电影是2000年前的老电影。当时，公众对这两种技术的理解远远没有达到现在的水平。

今天，我们将讨论细胞再生，而不是三维打印，或者我们可以使用更高的视角，再生医学。与蚯蚓不同，蚯蚓可以分为两部分，人体组织或器官在受到严重损伤后缺乏再生能力。这种能力最终是细胞的全面分化能力。在人类胚胎发育阶段，所有的身体部位都已经完成了最初的构造。出生后，组成身体的细胞不再像胚胎形成阶段那样再分化，而只是分裂和增值。最终的效果是，整个身体细胞的分裂和增值速度快于成年前死亡细胞的凋亡和分解速度，人体生长缓慢。细胞增殖和分裂的速度在老化后会降低，最终人们会逐渐衰老和死亡。应该注意的是，这里提到的细胞分裂和增殖只发生在同一种细胞之间，皮肤改变皮肤，肌肉改变肌肉。胚胎发育成胎儿后，受精卵可以发育成各种各样的全方位分化能力，如各种细胞，从而完全离开人类。

人类非常清楚自己的再生能力。在古代，血液是以联盟的形式交换的。在联盟建立之前，不仅牲畜被杀流血，而且一把锋利的剑被用来打开手掌，把血滴进酒里，以显示一个人永远不会背叛。尽管当时英勇的战士可能不得不忍受暂时的痛苦，但伤口几天后就愈合了，没有留下疤痕，这表明人体仍然具有一定的再生修复能力。另一个相反的例子是日本的黑帮，他们仍然有着同样的打破手指加入欧盟的习惯。也就是说，那些渴望加入该组织的人需要经历第一次尝试，并砍掉他们左手小指的第一个关节(图3)。当然，人类的手指不是壁虎的尾巴，这个小手指会让那些充满激情的年轻人下定决心永远加入这个俱乐部。这个价格提醒团队成员加入组织是一件严肃而深刻的事情。如果你想不清楚，再想想。

图3日本黑帮的标志性断指和纹身(来源:互联网)

上述故事似乎有点离题，但它只是作者唤起读者生活常识的良好意图的反映。事实上，在目前的科技水平下，人体再生的能力相当有限，这对人类来说是一种巨大的痛苦，因为人类是万物的宝贵财富。残缺肢体的再生、组织的损伤和残疾器官的修复，从古至今都是人类对自身健康的终极追求。幸运的是，在21世纪的第一个十年，一种叫做诱导多能干细胞的重型炸弹引爆了整个医学界。

2006年，由京都大学的山中伸弥教授领导的团队在*国际期刊上发表了最新的研究成果。他们利用基因修饰技术将失去全面分化的小鼠皮肤成纤维细胞转化为具有全面分化的胚胎干细胞。转化后获得的胚胎干细胞可进一步诱导分化为各种体细胞，如心肌细胞、视网膜细胞等。诱导多能干细胞这个术语被称为诱导多能干细胞。缩写来自每个英语单词的第一个字母。至于为什么我被故意使用而不是我，山中伸弥教授的解释是，他希望这项技术能像当年流行的iPod一样得到发展。山中伸弥教授还因发现“成熟细胞可以被改写成多功能细胞(即诱导多能性细胞)”而获得2012年诺贝尔生理学或医学奖。

胚胎干细胞的概念在这里稍作解释。我们都知道人类受精卵首先形成胚胎，然后胚胎发育，最后形成胎儿。胚胎干细胞是存在于胚胎中的特殊细胞，可以分化发育成各种体细胞，然后形成各种组织，进行全方位分化。这里你可能会有疑问，既然胚胎干细胞已经很好了，那么发现诱导多能干细胞的意义是什么呢？有必要知道，获得胚胎干细胞将不可避免地造成严重伤害甚至杀死胚胎，这在许多国家的法律中已经是一种谋杀罪。因此，对胚胎干细胞的研究在所有国家都受到严格管制，实际上已经停止。诱导多能干细胞没有这样的伦理问题。它们可以转化成多能细胞，类似于没有受精卵或胚胎的胚胎干细胞。这是一个巨大的进步。

那么，山中伸弥教授是如何获得原始的诱导多能干细胞的呢？最初的想法是通过基因技术改造体细胞，看看它们是否能转化成其他细胞甚至胚胎干细胞。在最初的实验中，共有24个基因被修饰。尽管这个过程相当复杂和困难，但至少获得了所需的胚胎干细胞。之后，经过深入研究，发现其中只有4个需要改造，以实现从体细胞向胚胎干细胞的转化，这无疑是人类再生医学研究史上的一个真正里程碑。

在获得诱导多能性细胞后，人类可以培养和分化它们以获得所需的其他体细胞，并最终使用它们来修复身体的受损组织(图4)。从长远来看，通过将诱导多能干细胞分化为人体器官并进行移植，有可能一劳永逸地解决器官移植来源的短缺。这里的读者可能会想，在进行组织或器官移植时，你不需要担心排异反应吗？事实上，这就是iPS细胞再生技术的美妙之处。如果我们使用人类患者自身的细胞来处理诱导多能性细胞，培养的组织或器官在被移植回患者体内后将被识别为自体组织，从而避免了免疫系统的攻击。

图4 iPS细胞生产方法(来源:*)

步骤1:从体内获取细胞并培养它们。第二步:使用病毒载体或其他方法将特殊基因或其产物(蛋白质)导入细胞。红色的是被“引入”的细胞。步骤3:当细胞群落形成时，用胚胎干细胞培养法进行培养。步骤4:培养后形成类似胚胎干细胞的诱导多能干细胞群。

早在2014年9月，由日本物理和化学研究所、神户市医疗中心的*市民医院和其他机构联合组成的医疗团队已经完成了世界临床史上第一次成功使用诱导多能干细胞的组织修复。接受移植的患者不幸患有渗出性年龄相关性黄斑变性，这是一种非常危险的眼病。在疾病发作后，网膜*部分的退化将逐渐发生，视觉对象将逐渐变形，变得更大或更小，最终导致视力丧失。医疗小组从患者自身皮肤中提取诱导多能干细胞，并将其制成诱导多能干细胞，然后移植到患者的视网膜中。病人术后视力逐渐恢复正常。然而，这一临床病例从开始培养和分化诱导多能干细胞到手术需要大约10个月，费用高达600万元人民币。因此，该团队将把降低成本和减少细胞培养时间作为未来的研究方向。

事实上，在获得诺贝尔奖后不久，这位山区教授就提出了建立国际iPS细胞银行的想法。从不易引起受体排斥反应的特殊群体中提取细胞并进行集中培养和分化将大大减少诱导多能干细胞的培养时间和成本，并最终建立一个对所有种族都有利的诱导多能干细胞库(图5)。一位负责该项目的科学家提到，如果能收集到400种这种细胞的特殊供应商，它们就可以用于世界上所有人的再生医学。今年3月底，上述日本医疗团队已成功利用他人诱导多能干细胞培养的视网膜组织对渗出性年龄相关性黄斑变性患者进行植入手术。使用的诱导多能干细胞来自京都大学的诱导多能干细胞库。虽然它们是同种异体移植物，但排斥反应非常轻微，术后发生病变的视网膜将逐渐恢复正常功能。

同时，诱导多能干细胞培养技术的发展也带动了相关领域的研究。例如，日本科学家最近与纤维制造商合作生产一种纤维织物培养基，可以有效地培养诱导多能干细胞(图6)。以前的细胞培养只能在玻璃培养皿中进行。单次操作所需的细胞数量需要数千个培养皿同时操作，因此空间成本很高。将来，使用各种先进材料进行诱导多能干细胞培养将极大地节省空间和时间，并将临床手术成本降低到普通人能够负担的水平(图7)。

图5国际iPS细胞库的概念(来源:网络)图6纤维介质(来源:共同社)

图7使用iPS细胞在三种不同形状的树脂模板上培养的心肌细胞(来源:科学报告| 7: 45641 | doi: 10.1038/srep 45641)

诱导多能干细胞的出现使再生医学摆脱了与胚胎干细胞研究相关的伦理束缚，并在短短十年内从实验室应用转向临床应用，造福人类。虽然目前的科技水平只能在体外利用诱导多能干细胞形成细胞团或人体组织，但在体外直接培养肢体甚至器官还有很长的路要走。然而，我们不得不说，人类比以往任何时候都更接近这个梦想。也许人类天真到可以随意再生四肢和移植记忆。这不是另一种意义上的永生吗？还是老圣人庄子说的“等死，荣辱”，生与死没有区别？

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参考链接:

https://china.kyodonews.jp/news/2017/02/134050.html

http://www 3 . NHK . or . jp/news/html/20170328/k 10010927981000 . html

http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2017/3/372109.shtm

https://www.nature.com/articles/srep45641