自闭症儿童可能遗传父系DNA突变

基于新的发现，研究人员提出了一个更复杂的自闭症模型。资料来源:媒体

没有基因变异会导致自闭症。但是在过去的10年里，研究人员发现了数百种影响大脑发育的基因变异，从而增加了患自闭症的风险。然而，这些科学家主要研究直接编码蛋白质成分的DNA变异。

现在，一项对所谓的非编码DNA的新研究发现，调节基因活动的区域的变化也可能导致自闭症。令人惊讶的是，这些变化通常是从没有自闭症的父亲那里遗传来的。

美国华盛顿州大学的神经科学家和计算生物学家露西娅·佩肖托说:“这是一篇非常好的文章。尽管这很有挑战性，但让我们思考自闭症遗传学的不同原因，并为这一领域做出巨大贡献。”

很长一段时间以来，关于自闭症遗传风险的研究都集中在如何在患者个体基因组中自发产生突变上，而不是从父母那里。这些自发突变破坏了蛋白质编码区，导致自闭症。加州大学圣地亚哥分校的遗传学家Jonathan Sebat说，这是因为这些零星的突变具有相对较大的影响。研究表明，尽管这些突变很罕见，但它们导致了大约25%到30%的病例。然而，只有2%的基因组由蛋白质编码基因组成，而被称为“垃圾”的非编码部分在自闭症研究中一直被忽视。

塞伯特的团队对调节基因表达的非编码部分特别感兴趣。他们研究了829个家庭的全部基因组序列，包括自闭症患者、他们没有自闭症的兄弟姐妹以及他们的父母。然而，很难评估个体非编码区中的DNA碱基变化的影响。因此，研究者选择了所谓的大序列DNA结构变异作为研究对象。

每个人的基因组中只有数千个结构变异，因此缩小了分析范围。研究人员只需要检查少量的基因结构变异。他们寻找普通人群的变异少于预期的领域，包括负责调节基因活动和启动大脑发育过程中基因转录的位点，并分析了父母对自闭症和非自闭症儿童的影响模式。

然后，科学家们研究了这些区域的结构变异是否与自闭症相关。研究人员此前认为，母亲更有可能遗传自闭症并促进基因变异。这是因为女性孤独症的发病率比男性低得多，而且人们认为女性可能携带相同的遗传风险因素，而没有任何孤独症症状。然而，当母亲将这些基因传给他们的儿子时，他们不会得到同样的保护，因此会受到影响。

研究小组发现，只有一半的结构变异是由母亲传给她的自闭症后代的，这表明从母亲那里遗传的变异与自闭症无关。但令人惊讶的是，父亲确实提供了一半以上的变体。研究人员最近在《科学》杂志上报道，结果显示父亲传播了超过50%的变异，因此自闭症儿童可能是从父亲而不是母亲那里遗传了风险变异。

为了验证这个结果，Sebat的团队接着测试了另外1771个家庭的样本，再次验证了上述结论——自闭症儿童从他们的父亲那里得到了更多的结构变异。

"这与我们以前的想法完全相反。"塞伯特说。佩肖托也发现父亲的倾向令人惊讶，尽管她已经怀疑自闭症的遗传因素在非编码区域会更明显。她提到，与蛋白质编码区的突变相比，调控区的突变通常具有“较小但额外的影响”。当影响较小时，你更有可能将它代代相传。”

基于这些结果，Sebat提出了一个更复杂的自闭症产生模型。在这个模型中，母亲的遗传影响编码区的突变，而父亲传递影响非编码区的变异。它们的影响要温和得多，并且只有在与母亲的风险变化相结合时才可能引起症状。

纽约西奈山伊坎医学院的分子遗传学家Dalila Pinto说，这项研究提供了“非常有见地的初步发现”。她说，她有兴趣看看这些结果是否会在更大的基因组数据库中复制，以及是否会发现更多的变异。佩肖托对此表示赞同:尽管这项研究仍处于早期阶段，但它“向不同的方向打开了一扇门”(唐毅宸编译)