科学家解析新冠病毒RNA聚合酶三维精细结构

由饶院士/娄志勇教授/王泉教授等组成的“上海科技大学-清华大学抗新皇冠病毒联合研究团队”。是第一个成功分析“RdRp-nsp7-nsp8”复合体三维空间结构的人，该复合体是新型冠状病毒转录和复制机的核心单元，总分辨率为2.9A()。

该研究揭示了病毒遗传物质转录复制机核心“引擎”的结构特征，为开发抗新型冠状病毒肺炎药物奠定了重要基础。这项重要的成就发表在4月10日晚上10点的《科学》杂志上。

前一天，由上海科技大学免疫化学研究所饶和团队组成的“抗冠状病毒研究联盟”及其合作伙伴在《自然》杂志上联合发表了重要研究成果“共VID-19病毒Mpro的结构和its抑制剂的发现”，率先成功分析了新型冠状病毒关键药物靶点的高分辨率三维空间结构。

病毒药物靶点研究迫在眉睫

截至4月10日，全球已有超过150万人被诊断患有新诊断的肺炎，这对全人类产生了前所未有的影响。

引起新冠状肺炎的病原体是一种新型冠状病毒，与以前常见的严重急性呼吸综合征冠状病毒(非典冠状病毒)和中东呼吸综合征冠状病毒(中东呼吸综合征冠状病毒)密切相关。感染患者会有发热、疲劳和干咳等主要临床表现。严重病例将迅速发展为急性呼吸窘迫综合征，甚至死亡。到目前为止，还没有特定的药物和疫苗被批准上市。

在侵入宿主细胞后，新型冠状病毒开始大量复制，其中心是遗传物质核糖核酸基因组的转录和复制。遗传物质的转录最终将被翻译成新生儿病毒的结构组成蛋白，其复制将形成新生儿病毒的核糖核酸基因组。

病毒核糖核酸依赖的核糖核酸聚合酶(RdRp)，也称为12号非结构蛋白(nsp12)，可以与其他非结构蛋白组装形成一个有效的核糖核酸合成“机器”来完成这两个过程。作为转录和复制机器的核心组成部分，核糖核酸聚合酶是最重要的抗病毒药物靶点之一。其功能的破坏有望阻止病毒的复制，并最终达到治疗的目的。

被广泛认为是广谱抗病毒药物的Favipiravir和Remdesivir或GS-5734有望在通过代谢修饰进入人体后形成最终效应分子并靶向病毒RNA聚合酶发挥功效。

目前，两者都已进入对抗新型冠状病毒的临床试验。新型冠状病毒药物靶点的研究，尤其是核糖核酸聚合酶的研究，对于这类靶向药物的研发和药效机制的验证具有重要的意义，并且迫在眉睫。

转录和复制机器的内部结构第一次被精细地描绘出来。

所分析的复合物的结构表明，新型冠状病毒中的核糖核酸聚合酶具有其他病毒核糖核酸聚合酶的保守特性，并含有巢状病毒的尼氏病毒RDRP相关核苷酸转移酶特征结构域。同时，病毒核糖核酸聚合酶和病毒非结构蛋白nsp7和nsp8构成转录和复制机器的核心单元。

令人兴奋的是，研究人员还首次在新型冠状病毒的核糖核酸聚合酶的N端发现了一个独特的“β发夹”结构域。这一结构域的发现为阐明新型冠状病毒核糖核酸聚合酶的生物学功能提供了新的线索。

同时，通过对原子分辨结构的深入分析，研究团队发现了新型冠状病毒核糖核酸聚合酶发挥作用的关键氨基酸残基，并通过与“丙型肝炎病毒聚合酶ns5b- Sofosbuvir效应子”复合物的结构进行比较，提出了Rezevir和Fabiravir效应子分子(即代谢终产物)抑制新型冠状病毒核糖核酸聚合酶的可能作用方式。

本研究首次准确描述了新型冠状病毒“RdRp-nsp7-nsp8”转录复制机的内部结构。它也为候选药物的效应分子如Ridgeway和Fabiravir如何准确靶向抑制病毒的核糖核酸合成从而发挥其药效活性提供了合理的机制解释。这为深入研究新型冠状病毒复制的分子机制奠定了重要的理论基础，为开发抗新型冠状病毒肺炎的特异性药物开辟了新的途径。

第一次分享研究成果

3月17日，上述成果的预印版本在bioRxiv(一个开放的生物科学预印库)上在线发布，标题为“2019年产生的依赖核糖核酸的核糖核酸聚合酶的结构——一个主要的抗病毒药物靶标”，结果首先与同行和公众分享。

为了方便科学技术工作者，特别是药物研究人员的分析和使用，本研究的分子结构坐标数据也已发布到蛋白质结构数据库(PDB)，并向公众开放，注册号为6M71和7BTF。与此同时，这两个结构坐标数据文件也已交付给国家微生物数据中心平台(http://nmdc.cn)，注册号分别为NMDCS0000002和NMDCS0000003。

《中国科学报》从上海科技大学获悉，用于研究的基因和质粒等实验材料将免费提供给公众。目前，该团队已提前向包括哈佛医学院、剑桥大学、复旦大学、中国科学院、中国医学科学院、中国人民解放军军事医学科学院在内的数十家国内外科研机构和企业发布了结构坐标，并与包括昆士兰大学、奥克兰大学、剑桥大学、哥伦比亚大学、斯坦福大学、加州大学伯克利分校等多家国内外机构共享了实验材料。

据了解，今年以来，上海科技大学已在国际*学术期刊上发表了四项重大科研成果。

除了在《科学》和《自然》上发表的上述两篇文章外，该校IHAN研究所执行主任刘志杰研究小组关于人大麻素受体的结构和功能的最新研究成果也于1月31日在细胞网上发表。

2月20日，许飞研究小组和人类研究所合作小组分析第一个孤儿受体三维结构的研究结果在《自然》杂志上发表。