PD-L1为何能抗肿瘤？树突状细胞功不可没

3月11日，来自中国、美国和欧洲的科学家在《科学，科学转化医学》杂志上联合发表了肿瘤免疫治疗机制的最新进展。本研究首次阐明树突状细胞在帕金森病L1抑制剂临床抗肿瘤治疗中的关键作用和机制，对患者的临床筛查和指导未来的联合治疗具有积极意义。

“树突状细胞膜上的帕金森病L1/ B7.1交叉结合对帕金森病L1治疗具有深远的免疫学和临床指导价值。”《科学转化医学》的高级主编普亚南德兹专门为这项研究分发了一篇题为“免疫检查站的座位游戏”的评论。

据悉，本研究的作者来自中国信达生物制药集团、美国基因泰克、瑞士罗氏制药、荷兰莱顿大学等机构。

只有不到30%的患者受益

“我们通过体外细胞实验模拟了树突状细胞在与帕金森病L1抗体结合后诱导抗原特异性T细胞活性增殖的机制。更重要的是，在两项重要的临床试验中，我们发现在肾癌和非小细胞肺癌患者中，与治疗前肿瘤组织中树突状细胞高表达相关的基因与临床疗效(总生存率)正相关。”该论文的通讯作者、新达生物制药集团新药生物学和转化医学副总裁许巍说。

事实上，自2014年首个帕金森病药物上市以来，帕金森病-1/帕金森病-L1途径的抑制剂给临床抗肿瘤治疗带来了革命性的突破。这些药物都通过特异性阻断T细胞表面的PD-1/程序性死亡受体配体1途径来治疗肿瘤，从而导致肿瘤免疫耐受，并重新激活淋巴细胞的抗肿瘤活性。

临床上，尽管帕金森病-1/帕金森病-L1途径抑制剂在广谱肿瘤学中有效，但总体上只有10%~30%的患者能从临床获益。因此，如何预测服药后能控制肿瘤生长的患者的生物学特征一直是一个悬而未决的科学问题。

许巍告诉《中国科学新闻》，这种通过用抗体阻断PD-1或PD-L1来杀死肿瘤、解除T细胞的“刹车”并重新激活T细胞免疫的方法是一种完全以T细胞为中心的工作原理。因此，有人认为帕金森病L1蛋白应该首先在患者的肿瘤中表达，并且帕金森病1/帕金森病L1抑制剂可能是有效的。事实确实显示了类似的效果——患者帕金森病L1表达越高，临床疗效越好。然而，后来发现，一些帕金森病-L1阴性患者也能获得良好的临床效果，同时，帕金森病-L1阳性患者只是临床受益的一部分。这些数据表明，帕金森病-1/帕金森病-L1抑制剂有其他未被发现的免疫机制。

试图揭开问题的面纱

然而，这项研究的结果刚刚揭示了上述问题。

研究文章指出，PD-L1有两个配体，PD-1和B7.1，B7.1是骨髓细胞，尤其是树突状细胞的重要共刺激配体。树突状细胞的B7.1能结合T细胞的CD28受体，这是T细胞获得功能活性的关键步骤。

研究人员称，患者肿瘤中的树突状细胞同时表达帕金森病L1和B7.1，帕金森病L1的表达至少是B7.1的20倍。这两种分子在树突状表面相互结合。大量的钯-L1将B7.1“掩埋”在细胞膜中，这使得B7.1没有机会结合T细胞上的CD28，即抗原呈递细胞失去激活T细胞的能力。当患者使用帕金森病-L1抗体时，一些抗体可结合树突状细胞上的帕金森病-L1，阻断帕金森病-L1和B7.1的相互结合和嵌入，从而使B7.1被释放并可再次结合t细胞上的CD28，从而形成超强的免疫突触。

此外，本研究的另一个重要影响是，PD-1和PD-L1在肿瘤微环境中的工作原理略有不同。该论文的合著者、美国伊格姆生物公司首席医疗官陈琦程博士说:“PD-1和PD-L1都很优秀，但显然他们各自的目标和工作原理是不同的。”

研究人员说，尽管他们没有证据证明帕金森病L1在整个免疫激活途径中优于帕金森病1，因为它在激活树突细胞方面具有额外的功能。然而，这一新发现带来的思考是，如果PD-1和PD-L1相结合，它们是否能给临床带来更好的协同作用。

双特异性抗体正在临床第一阶段进行测试

在采访中，记者了解到，信达生物目前的研究项目IBI318是一种基于这种全新机制设计的PD-1/ PD-L1双特异性抗体。它同时具有以下三种功能:阻断PD-1/ PD-L1和恢复T细胞杀伤活性；通过桥接PD-L1阳性肿瘤细胞和PD-1阳性T细胞，形成紧密的免疫突触，促进T细胞获得直接杀伤肿瘤细胞的功能。通过阻断树突状细胞上的帕金森病-L1/B7.1相互作用，B7.1被释放以共刺激t细胞并促进肿瘤的抗原呈递，从而诱导肿瘤抗原特异性t细胞的分化和成熟。

目前，作为世界上第一个帕金森病-1/帕金森病-L1双特异性抗体，IBI318正在中国和美国进行一期临床试验。

相关论文信息:https://doi.org/ 10.1126/科学传播。AAV 7431