科学家对癌症时间疗法充满希望

资料来源:维克多·科恩

卡罗尔·戈丹记得她九年前参加的临床试验的许多细节。她按下蓝色按钮使用化疗药物，绿灯证明药物正滴入血管。

每个人都说戈丹快没时间了。她患有结肠癌，第一次治疗失败。最后一次身体扫描显示她的肝脏有27个肿瘤。因此，这位法国心理学家抓住机会，在维尔福的保罗·布鲁泽医院参加了一项实验。这项研究的目的是测试在一天的特定时间给药是更有效还是减少毒副作用。理想情况下，它可以同时完成这两项任务。"我对增加治愈的机会很感兴趣。"戈丹说。

今天，43岁的戈丹没有癌症。负责其治疗的肿瘤学家弗朗西斯·列维(Francis Lé vi)表示，尽管这种令人惊讶的结果是不正常的，但新的证据应该让人们对时间疗法更感兴趣——合理的治疗时间可以提供最多的帮助，造成最少的伤害。

40多年来，科学家们深入研究了人体的昼夜节律(生物钟)如何影响人体对药物的反应，从而改变了从哮喘到癫痫发作等各种疾病的治疗方法。研究表明，今天最畅销的药物最好在一天中的特定时间服用。“给药时，你总是先注意剂量，但我们发现时间有时比剂量更重要。”列维说。

然而，时间疗法，有时被称为时间医学，仍然处于临床实践和药物开发项目的边缘，这种情况有许多原因。直到大约10年前，科学家们还无法解释这些生理效应的分子基础，临床数据也不一致——例如，早期的列维测试显示，接受常规治疗对人们有明显的好处，但后来更大规模的测试产生了更复杂的结果。大多数病人没有戈丹幸运。

美国梅奥诊所的肿瘤学家阿克塞尔·格罗特指出，时间治疗的挑战是双重的:“你需要更多可靠的数据，你需要证明它是可行的。”这种策略对于癌症治疗是不切实际的。化疗的座位，像电影一样，必须提前预定。“下午4点的座位非常受欢迎，因为有太多的病人需要在那个时候开始。”格罗特说。

然而，列维和其他人都很乐观。他认为，这些努力有助于澄清临床试验中的不一致之处，并使时间治疗更加可行。作为世界上最大的癌症研究基金，国家癌症研究所(NCI)也呼吁研究昼夜过程如何影响疾病的发展和对治疗的反应。

看好时钟，等待

去年，时间疗法的宣传得到了加强。就在NCI研讨会一周后，诺贝尔生理学或医学奖授予了三位阐明控制昼夜节律的细胞机制的科学家。

生物钟是一个非凡的系统。下丘脑的*计时器负责协调身体几乎每个器官和组织的外围时钟网络，开启和关闭一组基因，包括一些编码药物分子靶标的基因和分解药物的酶。

这些生物钟基因在癌症中尤其重要，因为它们控制细胞周期、细胞增殖、细胞死亡和DNA损伤修复——所有这些在癌症中都可能失去控制。

有些但不是所有的癌症都有时钟，研究人员正试图找出它们的日常节律。华盛顿大学医学院的神经肿瘤学家约书亚·鲁宾(Joshua Rubin)和他的同事计划启动一项恶性神经胶质瘤时间治疗的临床试验。他们需要检查癌症是如何随着时间发展的。

因此，研究人员从病人的肿瘤中提取细胞，并在生物钟基因开启时对其进行修饰以表达荧光素酶。然后他们观察到。"它充满活力，以至于灯不停地开着和关着。"鲁宾说。

研究小组开始在细胞周期的不同时间用药物治疗肿瘤细胞，发现当接近生物钟基因Bmal1的每日表达高峰时，它们对口服药物替莫唑胺最敏感。科学家推断，如果患者在Bmal1表达高峰时服药，药效可能会更好。目前，他的研究小组正在老鼠模型和20多名病人身上测试这一假设，允许他们在一天的不同时间服药。

另一方面，时间疗法让一些人兴奋，部分是因为它简单。加州大学圣地亚哥分校的神经肿瘤学家杰里米·里奇(Jeremy Rich)说:“如果我们能通过改变一些时间安排来帮助人们减少药物的副作用，延长寿命，提高生活质量，那就太好了。”例如，类固醇水平与生物钟同步。科学家在20世纪60年代末发现，早上服用哌醋甲酯皮质醇(一种治疗关节炎和哮喘的合成皮质类固醇)比其他时间更安全。这是因为负责皮质醇释放的下丘脑反馈通路在早上最不可能被抑制。

弗雷德·哈金斯癌症研究中心的神经外科医生埃里克·霍兰德说，这些节律也可能影响病人对放射治疗的反应。荷兰已经证明皮质类固醇可以降低放射治疗对人体的疗效，并找到了对小鼠进行放射治疗的最佳时间。

但是不同治疗的最佳时间似乎不同。这可能解释了为什么许多试图证明控制管理时间的好处的研究产生了模棱两可的结果。列维团队测试了564名转移性结直肠癌患者的时间治疗和常规化疗的疗效。结果表明，两组患者的生存时间总体相似。然而，当按性别对患者进行分组时，研究人员发现男性早逝的风险降低了25%，女性则增加了38%。研究人员称，一天中，男性对抗癌药物的最大耐受时间比女性早4至7小时，癌症治疗对女性有更强的毒副作用。

年龄也是影响个体生理节奏的因素之一。人体生物钟在青春期会发生变化——喜欢晚睡晚起，但随着年龄的增长会发生变化。

跟踪生物钟

西北大学芬伯格医学院睡眠医学主任菲利斯·泽说，时间疗法有很大的潜力，但是需要找到实用的生物标记来帮助临床医生确定最佳治疗时间。她说:“这些标记是应用时间疗法的关键。目前，我们还没有为时间治疗的黄金时代做好准备。”

列维一直试图研究如何更好地跟踪个人的生物钟。在开始家庭时间治疗之前，戈丹戴了一个手表一样的装置来记录她的生物钟。戈丹有一个规律的睡眠-觉醒周期，列维认为这可能对她成功的治疗起到了积极的作用。

研究人员现在使用更复杂的工具来识别昼夜节律，包括安装在胸部的温度传感器、血样和唾液测试。宾夕法尼亚大学的一个研究小组正在整合来自可穿戴设备、智能手机应用和生理样本的数据，以定义每个人的“时间序列组”，并确定优化时间治疗的最佳预测值。

从某些角度来看，时间治疗可以代表个体化治疗的一个方面。弗吉尼亚理工大学的分子生物学家卡拉·芬基尔斯坦说:“将时间维度引入个性化医学将带来巨大的变化。现在我们有了良好的分子基础。我希望这是一个好的开始。”

时间疗法还面临其他实际挑战。成本和便利是医院做出时间治疗决策的核心因素。法国里尔大学的分子药理学家巴特·斯塔尔斯承认，将心脏手术限制在一天中的特定时间是不现实的。

英国曼彻斯特大学内分泌学家大卫·雷说，制药公司不愿意接受时间治疗有几个主要原因。即使不考虑时间，病人也很难吃药。据统计，只有大约50%的慢性病患者遵循治疗建议。更重要的是，监管者可能会坚持认为，需要更多的警告来优化药物，以便及时警告不按时服药的风险。

无论如何，对于时间疗法的倡导者来说，这种方法的前景是前所未有的。然而，考虑到不均衡的测试结果和实施中的实际挑战，许多科学家仍然保持谨慎。

格罗特说:“在某种程度上，我们要么需要彻底重新考虑时间疗法，并试图获得更多的数据来使其发挥作用，要么承认这只是肿瘤学历史上的一个记录。”他记得，当他20年前进入癌症领域时，人们对时间疗法也很兴奋，但这种情绪转瞬即逝。他说:“当时，我们很多人放弃了这种方法，因为它太复杂了，当时，我们也缺乏必要的技术手段。然而，现在情况可能不同了。”

(唐毅宸编译)

中国科学新闻(2018-06-07第三版国际版)