全球攻关 探究乙肝治疗路径

因为土拨鼠有一种类似于乙型肝炎病毒的病毒，它们成为研究病毒生命周期和测试潜在治疗方法的模型。照片来源:科学

■鲍野，本报见习记者

乙型肝炎病毒(HBV)感染是肝硬化和肝癌的重要原因。人类对HBV的研究已经持续了很多年，抑制病毒的疫苗已经上市很长时间了。尽管目前还没有找到治疗乙肝的方法，正如最近发表在《科学》杂志上的一篇文章所指出的那样，目前的候选药物已经瞄准了HBV复杂生命周期中的几乎每一个点。

“复制模板”增加治疗难度

根据世卫组织发布的《2017年世界肝炎报告》，目前全球约有3.25亿人感染了慢性乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒。目前，世卫组织已将病毒性肝炎列为全球公共卫生的主要威胁之一。

“虽然随着我国儿童接种疫苗的普及，乙型肝炎新感染病例数呈下降趋势，但大量慢性HBV病毒感染导致的死亡人数仍在增加，我国乙型肝炎防治形势依然严峻。”首都医科大学附属北京佑安医院肝病科主任医师郑告诉《中国科学》。

与丙型肝炎病毒不同，丙型肝炎病毒只存在于细胞质中，去除后可以治愈，而乙型肝炎病毒在细胞核中有一个复制模板，即共价闭合环状DNA，它可以连续产生小病毒。

“即使在人体内没有检测到HBV抗原和抗体指数，乙型肝炎病毒对人体的影响仍然存在，这是由于潜在的cccDNA。同时，患者肝细胞中的cccDNA水平极低。传统的分子生物学方法不仅难以检测，而且无法准确定位被感染的组织细胞。乙肝病毒的这些特性决定了它的难治性。”中国科学院武汉病毒研究所研究员陈说。

目前，乙型肝炎的治疗方法是抗病毒和免疫增强剂的结合，包括两种抗病毒药物，一种是核苷(酸)类似物，另一种是干扰素。

“核苷(酸)类似物在抑制乙型肝炎病毒DNA方面有很高的效率，但它们需要长时间服用，可能产生耐药性，停药后复发率高。虽然长效干扰素的疗程相对固定，但仍存在价格高、不良反应多、对病毒DNA抑制效果不理想等问题郑说:“目前大多数抗病毒药物不能完全消除乙肝病毒，即不能完全治愈乙肝。”同时，虽然抗病毒治疗能有效减少肝硬化和肝癌的发生，但部分肝硬化患者仍可能发展为肝癌。"

潜在目标建议治疗方法

许多研究人员认为，不清除cccDNA，乙型肝炎病毒感染就不能完全治愈。最近对病毒复杂生命周期的深入研究为抗病毒提供了新的潜在靶点。

陈表示，目前国际上乙型肝炎治疗药物的研究主要有六个方向，包括病毒组装和核衣壳抑制剂、表面抗原分泌抑制剂、病毒包膜抑制剂、cccDNA抑制剂、进入抑制剂和病毒mRNA RNAi药物。这些药物分别作用于病毒感染的不同阶段。随着研究的深入，治愈乙型肝炎的希望越来越大。

在HBV的生命周期中，从感染到新病毒的产生，几乎每一个已知的步骤都是至少一种新药的目标。此外，研究人员设计了一些全新的免疫调节剂来产生特定的有益反应或抑制有害反应。许多研究人员怀疑，像艾滋病毒一样，从不同角度攻击病毒的联合疗法最终最有可能成功。

据不完全统计，目前正在开发近50种潜在疗法，要么直接攻击病毒生命周期的不同阶段，要么增强宿主的免疫力。目前，在人体试验中发现了30多种药物，是过去10年的3倍。

贾里德正在研发一种类似的抗乙肝病毒武器。"这是迄今为止我们在病毒学领域最大的项目."该公司的首席科学官约翰·麦克哈奇森说，“如果有人想治愈乙型肝炎，吉利愿意提供帮助。”

研究发现，这种药物在土拨鼠体内有很好的效果，可以将cccDNA降低到无法检测的水平。目前，该药物正处于二期临床试验阶段。

佛罗里达迈阿密大学的肝脏专家尤金·希夫说:“几年前，他们说清除cccDNA是不可能的。现在，清除cccDNA的曙光已经出现。如果我们能治愈乙型肝炎患者，并继续给未感染乙型肝炎的人接种疫苗，我们就能根除这种疾病。”

正在研究的药物的效果面临挑战。

研究人员发现，要证明任何治疗方法是否能显著减少cccDNA是一项困难的任务。直接监测cccDNA意味着对患者进行多次痛苦的肝脏活检。目前的临床试验通过测量药物对血液中乙肝表面抗原水平和病毒载量的影响来间接评估药物的疗效。

如果相对无痛和简单的肝脏细针抽吸能够捕获足够的组织，这种情况可能会改变。英国伦敦大学学院的免疫学家马拉·马伊尼(Mala Maini)使用细针抽吸法来评估肝脏对乙型肝炎病毒的广泛免疫反应。她目前正与法国里昂大学的肝脏学家杨奇煜·佐利姆合作，分析这项技术是否适用于cccDNA研究。

研究人员表示，与制药商对乙型肝炎病毒日益增长的兴趣形成鲜明对比的是，美国国家卫生研究院(NIH)今年在乙型肝炎病毒上仅花费了4400万美元，其中一小部分用于“发现研究”。

美国国立卫生研究院贝塞斯达国家过敏和传染病研究所所长安东尼·福西同意这种方法，他说，当某种治疗方法取得一些进展时，我们将投入更多的研究资金。

“目前，国际上对乙肝治疗方法的研究已经向前迈出了一大步。除了迎头赶上之外，研究中医药对乙型肝炎治疗的贡献可能会为中国研究人员提供一条新的途径。”陈对说:

中国科学新闻(2018-12-06第三版国际版)