周其林院士就“手性分子合成”发表主旨演讲

周齐林正在做主旨演讲

■我们的记者张晶晶

镜中人照了照镜子，跟着我们的微笑。两只手靠得很近，左手和右手是彼此的镜像。然而，这两件看似相同的事情不会以任何方式重叠。手征现象广泛存在于自然界，从宇宙星云到日常螺旋壳。在微观世界中，有一大类分子具有手性异构体，它们是彼此的图像，但不能重叠。这种分子被称为手性分子。

大多数药物的活性成分是手性分子，手性分子的两个镜像异构体可能具有明显不同的生物活性和对人体的不同影响。如何控制手性分子的合成已成为科学家们的难题。

10月14日，在未来青年论坛上，中国科学院院士、2018年未来科学奖材料科学奖获得者周齐林发表了题为《手性分子合成》的主旨演讲，解释了什么是手性分子以及如何合成手性分子。

反动停止的悲剧

对手性分子最深刻和痛苦的认知来自20世纪50年代的“沙利度胺事件”。

1953年，诺华的前身CIBA在试图开发抗生素时合成了沙利度胺。令人失望的是，沙利度胺没有显示出研究者所期望的抗生素活性，CIBA也放弃了进一步的研究和开发。

然而，另一家制药厂，德国格勒纳制药厂，却不这么认为。他们购买了一项专利，投入了大量的人力和物力来研究反应停对中枢神经系统的影响。结果表明，该药物不仅具有催眠和镇静作用，还能抑制孕妇的妊娠反应，包括晨吐和恶心。

因此，1957年10月1日，沙利度胺以“沙利度胺”的名义在欧洲市场正式上市，这在宣传中被描述为“一种无任何副作用的抗妊娠药物”，甚至是“孕妇的理想选择”。在宣传战的攻击下，沙利度胺很快在欧洲流行起来，在日本、大洋洲和其他地方也非常流行。

美国市场也充满了对反应停止的预期。不仅是药物，还有许多经历过严重妊娠呕吐的妇女。然而，美国食品和药物管理局的弗朗西斯·切西坚决拒绝了这项申请。她认为沙利度胺在动物实验中获得的毒理学数据不可靠，并坚持制药公司必须提供更多的实验报告，特别是关于药物对神经系统的副作用。

面对知名的格勒纳制药厂，面对来自20多个国家的大量好评，面对来自代理商的压力，甚至是来自女性的压力，切西无动于衷。直到1961年，沙利度胺上市四年后，双方仍僵持不下。澳大利亚医生迈克尔·布莱德发现，他处理的三个海豹肢体畸形的原因都与他母亲在怀孕期间使用沙利度胺有关。他在《柳叶刀》上发表了这一观点。消息一传出，世界一片哗然，所有国家都开始迫使战争停止。不幸的是，已有近20，000名四肢封闭的儿童出生，其中4，000名在一岁前死亡。

当时，只有中国和美国幸免于难。迈克·布莱德是世界英雄，而弗朗西斯·切西成为美国英雄。

手性分子合成

沙利度胺悲剧的原因是缺乏对手性分子的理解。2010年3月，东京理工学院综合研究所的Takumito和其他关于反应停(反应停)致畸分子机制的研究论文发表在《科学》杂志上，指出了反应停的致畸机制。

文章指出CRBN和DDB1多肽存在于人体内，能产生与肢体发育相关的信号分子。沙利度胺直接或间接与它结合，因此蛋白质失去其功能并导致肢体发育畸形。研究人员还用鸡和斑马鱼作为体内实验的模型。结果表明，斑马鱼胸鳍和听囊发育异常，与肢体发育相关的信号分子表达明显下降。

沙利度胺是一种典型的手性药物。其右旋异构体具有镇静作用，左旋异构体是致畸的主要原因。换句话说，大约50%的药物是“杂质”，这最终会导致一场全球性的悲剧。

周齐林指出，现在全世界都非常重视手性药物。“沙利度胺事件”后的手性药物分子必须严格分离。“左旋异构体有效时是左旋异构体，有效时是右旋异构体。”"近年来手性药物一直保持快速增长."周齐林说，“2015年是一个4000亿美元的市场，年增长率约为10%，包括降血脂药物立普妥和抗癌药物紫杉醇。”

为了获得具有特定手性的分子，在药物生产过程中，可以用普通的方法合成一级左右混合产物，然后进行手性拆分。然而，这种方法浪费严重，通过不对称催化直接获得特定的手性分子更为可行。

为了进一步提高手性分子合成的效率，有必要寻找更高效的手性催化剂，这是周齐林团队的研究方向之一。他们发现了一类新的手性螺环催化剂，它对各种合成反应具有高的催化效率和选择性，提高了合成分子的效率。

Chow催化剂

手性催化剂作为不对称催化的关键，决定了反应的效率和选择性。尽管已经出现了许多手性催化剂，但真正对各种反应有效并被称为“优势手性催化剂”的仍然很少。

经过十多年的潜心研究，他带领团队设计并开发了一种新型手性螺环配体骨架结构。从这种骨架结构出发，他合成了一系列手性螺环配体和催化剂，总计数百种。手性螺环催化剂对各种合成反应具有很高的催化效率和选择性，成为名副其实的“优势手性催化剂”。在酮类化合物的不对称氢化中，手性螺环铱催化剂的转化率高达450万，是目前“最有效的分子催化剂”。在杂原子-氢键插入反应中，手性螺环铜和铁催化剂“打破了半个多世纪的沉默”，实现了这类重要反应的高对映选择性转化。

这些催化剂被国内外同行称为“周催化剂”，成为合成化学中不可缺少的工具。它们被世界各地的许多研究团体用作参考，也被许多制药公司用于生产手性药物。

谈到取得这样一个结果的秘密，周齐林说只能用“坚持”这个词。“有些人没能坚持下去，放弃或改变了他们的研究方向，但我们坚持不懈，直到一种非常有效的催化剂最终合成出来。”此外，我还需要享受创造的过程，而不是仅仅盯着结果。“在好奇心驱使下探索未知的过程中，这很有趣，所以我必须学会享受它，这是多年来我最大的感受。”

中国科学新闻(2018-10-19，第三版)