抗癌新药遭遇一盆冷水

一种新药可以触发T细胞作用于癌细胞。资料来源:STEVE GSCHMEISSNER

上个月，一项大规模临床试验出人意料地失败了，该试验是一种有前景的癌症免疫治疗药物。这一结果很快在制药行业引起了激烈的反应。三家公司已经宣布取消、暂停或减少对依帕卡他或两种类似药物的其他三期临床试验。这些测试已经登记了5000多名患有各种晚期癌症的患者。

然而，这些公司表示他们不会放弃潜在的药物。这些药物旨在通过阻断一种叫做吲哚胺(2，3)-双加氧酶(IDO)的酶来触发免疫系统攻击癌细胞。理论上，抑制IDO可以激活t细胞并恢复其抗癌效果。IDO抑制剂是基于这一理论开发的抗癌药物。然而，研究表明，当这种新药与免疫检查点抑制剂联合治疗时，将会有与理论相反的结论。

德国海德堡大学的神经免疫学家迈克尔·普拉顿(Michael Platten)说，IDO策略被过快地转移到随机临床试验中，现在人们意识到这种酶仍然是一个黑匣子。

一年前，IDO抑制剂的前景看起来很光明。在美国临床肿瘤学会于2017年6月召开的一次会议上，一名医生报告称，在一项涉及40名黑色素瘤患者的实验中，依帕卡多他和检查点抑制剂Opdivo(PD-1抗体)的组合降低了25名患者的肿瘤大小，且应答率几乎是单独使用Opdivo的两倍。此外，另一项针对63名黑色素瘤患者的epacadostat试验也取得了令人印象深刻的结果。此外，这种药物似乎还能在其他类型的肿瘤中发挥良好的作用。

尽管小规模二期临床试验的结果并不总是能预测癌症药物在随机的三期临床试验中的表现，但耶鲁大学的免疫肿瘤学家马里奥·施诺尔(Mario Sznol)并未参与任何试验，他说:“依帕卡司他的初步数据非常有说服力。”他希望病人能从这些疗法中受益。

然而，不幸的是，Incyte的一项三期临床试验显示，在约350名患者中，与单独使用抑制剂相比，联合使用epacadostat和一种检查点抑制剂并没有显示出更好的临床益处。英特公司的首席医疗官史蒂文·斯坦在电话会议上说:“结果很清楚，但令人失望。Epacadostat辜负了我们的期望。”

对此，该公司和其他研究人员感到困惑。IDO是个坏目标吗？Incyte的特殊化学成分有什么缺陷吗？还是应用于错误的肿瘤类型或患者治疗？"你可以列出所有的原因。"施诺尔说。

有些人认为IDO不是一个“坏目标”。然而，一些IDO抑制剂结合AHR(免疫细胞中的一种蛋白质，IDO主要通过间接激活该蛋白质来发挥免疫抑制作用)，从而抑制免疫系统发挥抗癌作用。

“现在的结果让我们意识到，这类药物并不像我们想象的那么简单。事实上，目前许多关于IDO的问题仍然不清楚，包括IDO如何抑制免疫系统，以及涉及哪些免疫细胞。普氏说。

因此，药物可能是问题所在。一些IDO抑制剂结合AHR，从而抑制免疫系统，这与药物的意图正好相反。纽林克遗传学公司报道说，药物确实激活了AHR，但是在某种程度上，该公司仍然相信促进免疫反应可以治疗肿瘤。许多公司表示，他们的药物不会影响AHR。

然而，该领域的科学家仍然认为，当与检查点抑制剂(例如，PD-1/PD-L1抗体)结合使用时，靶向IDO是有意义的。礼来公司高级副总裁利瓦伊·加拉维(Levi Garraway)表示，未来他们将使用特定的生物标志物来筛选最有可能对IDO抑制剂产生反应的患者。

芝加哥大学的免疫肿瘤学家Tom Gajewski在最近的一次癌症会议上也指出，生物标记分析在IDO测试中一直落后。Epacadostat的失败敲响了警钟，告诉人们要全面检查一种新的联合疗法。然而，企业可能仍然倾向于在有限的数据下继续他们的研究。“可能有一种感觉，我最好现在就行动。”盖拉威说。

Sznol还认为，该公司在将IDO抑制剂转移到试验的第三阶段时可能过于激进。但是他警告不要过度解读epacadostat的失败测试。“当然，这个领域需要一盆冷水，但不应降低太多热情。一次失败的测试并不能消除所有的阳性结果。”他说。(唐峰编译)

中国科学新闻(2018-05-21第三版国际版)