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对话韩春雨:公布所有数据不等于韩寒公布手稿吗

科普小知识2022-07-11 10:33:56
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韩春雨体重减轻了。一个接近他的人说,最近韩春雨经常做实验,直到凌晨2点或3点。

他的实验室在河北科技大学的一栋四层旧楼里。红色的外墙覆盖着爬山虎。韩春雨在这里已经10年了。今年5月2日,一篇关于新基因编辑技术NgAgo的论文在*国际期刊《自然生物技术》(后来发表在该期刊第34卷7月号)上发表。作者是河北科技大学副教授韩春雨领导的研究小组。自该书出版以来,不仅他,而且他的实验室也受到了前所未有的关注。为了安全起见,学校不得不在实验楼安装带有信用卡和摄像头的智能门。

对话韩春雨:公布所有数据不等于韩寒公布手稿吗

韩春雨实验室所在的四层旧楼新安装了智能门。

在韩春雨三楼走廊的尽头有两个实验室。在接待记者甚至长江学者的房间里,一张白纸嵌在插座的插槽里,上面写着“氩奥特斯1.0吨和2.0智能的到来!(Ago1.0T和2.0智能版即将推出!)”,后缀为两张笑脸。实验室正在等待NgAgo的优化版本2.0尽快问世。

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但是NgAgo1.0仍然摇摇欲坠。由于多个实验室无法重复实验,被认为超越时尚CRISPR-Cas9并帮助人类“编辑”目标基因的NgAgo技术受到了质疑。许多国家的科学家呼吁自然生物技术敦促韩春雨公开所有实验数据。8月2日,自然生物技术公司的一名发言人回答媒体说,“此事将按照既定程序进行调查。”

在河北科技大学默默无闻地坐了10年的冷板凳,没有发表任何重要论文之后,NgAgo的发现让韩春雨成为了焦点。在该论文发表后的三个月里,韩春雨的角色发生了急剧转变,从怀疑者口中的“网络科学家”变成了一个可能的“纸伪造者”。

8月2日,当《澎湃新闻》(www.thapaper.cn)的记者在实验室看到韩春雨时,他镇定自若。42岁的韩春雨穿着简单的灰色衬衫和凉鞋,戴着黑色运动手表。在一张去除了油漆的方桌周围,他给记者倒了茶,偶尔拿出一支泰山牌香烟点燃。韩春雨与《澎湃新闻》的记者交谈了两个多小时。采访快结束时,韩春雨进进出出准备实验用品。他对澎湃新闻说,“别担心,我们的三位教授,我非常珍惜我的名誉。”

韩春雨的父亲是河北师范大学的教授,他的哥哥韩田鹿是河北大学的教授,他参加了“百家讲坛”。

在一份报告中,《自然》对韩春雨和他的现状描述如下:一位隐士科学家,“面对所有的争议,他仍然坚持自己的观点。”

对话韩春雨:公布所有数据不等于韩寒公布手稿吗

在韩春雨三楼走廊的尽头有两个实验室。

实验不能重复,“80%的责任在于实验的污染。”

对韩春雨和恩加戈的怀疑几乎可以等同。

NgAgo是“绿色纳杆菌”的缩写,即来自嗜盐细菌格氏的核酸内切酶。它很特别,因为NgAgo可以在37摄氏度和常温下工作,不像Argonaute(Ago)家族的许多酶需要高温。这使它能够撼动最流行的“基因魔法剪刀”CRISPR-CASC 9,共同“编辑”目标基因,并实现特定DNA片段的缺失和添加。

但很快,被誉为“诺贝尔奖”科学新星的韩春雨就沮丧了。

起初,在6月份,在国际学生论坛mitbbs和谷歌专门针对NgAgo的小组中,一些人说他们不能重复韩春雨论文中的实验,这引起了涟漪。

重复实验是证明科学结论的最简单方法。如果同事们在相同的条件下得到相同的结果,这个结论可以认为是初步证实了。

方的出现使小圈子里的“不可重复”讨论公之于众。7月2日,方发出文件,称他已收到多家实验室的来信,称他不能重复NgAgo实验的图4(这被认为是关键的实验环节),并要求公布已成功重复的实验室和实验细节。同一天,韩春雨在百度贴吧作出回应,提醒实验要避免污染和具体操作的注意事项。从那以后,韩春雨沉默了一段时间。7月中旬,方重复了两篇文章,怀疑论文中的图4有PS标记,并指出该质疑是针对欺诈的。

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韩春雨论文中的关键实验环节。

随着澳大利亚国立大学遗传学家盖尔坦·伯吉奥的叛逃,怀疑论达到了高潮。博吉奥在7月15日称赞了NgAgo,但在29日,在实验的进一步结果出来后,博吉奥说没有严格的证据表明韩春雨的NgAgo技术显示出基因编辑的迹象,并要求韩春雨披露所有原始数据和实验条件。这一举动得到了西班牙和美国科学家的响应。直到8月2日,自然生物技术公司的一名发言人说,他“认真对待此事”,“仔细考虑过此事”,“将按照既定程序对此事进行调查”。

出于许多实验室不能重复的原因,韩春雨告诉澎湃新闻(www.thepaper.cn),80%的实验被污染,其余的是实验者的操作技能。他说他说过实验需要“高超的技能”,这意味着实验者需要一定的门槛,并且必须经过良好的训练。

根据8月8日《自然》杂志的一篇报道,韩春雨在一次采访中说,他在实验中发现,NgAgo系统只对实验室培养的细胞有效,不能在购买的细胞中成功复制。后来,韩春雨发现反复失败,这可能是由于购买的实验细胞的支原体污染。他认为许多其他实验是由研究生直接操作的。他们可能太快做不了实验,忽略了一些被污染的试剂。

但是这个解释没有被简·温特认可。德国癌症研究中心的博士生简·温特没能重复这一成功。关于韩春雨解释的“重复实验因细胞污染而失败”,简·温特说:“这不是科学家不能重复实验的问题。”

但是在8月10日,韩春雨在采访中变得更加严格:“我们也在研究为什么其他科学家不能重复这些原因。然而,必须得出科学结论,不能随随便便。例如,比较受污染的细胞和未受污染的细胞,这些污染物到底是什么。”

出版更多的实验性细节就相当于“韩寒出版手稿”?

面对所有的怀疑,韩春雨自信而且几乎固执地认为,他只需要根据科学过程对当前所有的怀疑做出回应,而不需要通过媒体说话。尽管目前质疑的声音很激烈,他仍然觉得质疑他的科学家没有采用科学的方法。

根据韩春雨的说法,学术挑战的唯一正式方式是挑战者写一篇关于实验过程和数据的论文,并提交给自然生物技术。在期刊收到它并把它转交给原作者后,原作者会用更多的实验过程和数据来回应挑战。

8月2日上午,当媒体报道自然生物技术公司发言人的声明时,韩春雨正在实验室里,“此事将按照既定程序进行调查”。韩春雨说,他收到了一些期刊的电子邮件,内容与媒体发布的内容相同。

一位不愿透露姓名、熟悉期刊流程的学者,在向《澎湃新闻》解释“既定流程”的含义时,表达了与韩春雨相同的意思,他说:“学术杂志没有办法问作者学术规范中是否没有问题。”

关于从电子邮件中提取公共数据的规则,韩春雨说:“这是他们网站上的独立内容,最初我提交论文时就有了,这是论文的先决条件。已经完成并提供了。”

美国约翰?霍普金斯大学技术研究所所长、《计算机指南》杂志前法官、许多国际学术会议程序委员会成员和联合委员会主席吴军认为,科学家有责任促进同行确认他们的科研成果。最基本的事情是在纸上写清楚如何做实验。如果论文篇幅有限,科学家必须回答同行的问题,并私下告诉他们实验的细节。

韩春雨觉得他很诚实。一些同事列出了实验的细节,询问如何改进,因为他们不能重复。“只要我们看到一个真诚地写电子邮件的人,我们就会知道他正在认真地做实验。我们一定会给他一个很好的解释,然后告诉他什么需要注意。”韩春雨透露,一些实验室前来当面询问实验的细节,并直接留在韩春雨所在的实验室大楼里进行重复实验。

实验的细节至关重要。所有参数和细节必须一致。如果有轻微的差异,就不能称之为严格重复的实验。韩春雨指着桌子上两个不同深浅的功夫茶杯问道:“是一样的吗?门外汉认为从远处看是一样的。”

当记者问及透露更多的数据是否有利于重复实验的开展时,韩春雨的回答是否定的:“发表是没有用的,这不是等于韩寒发表了手稿吗?”

然而,根据8月8日《自然》杂志的一份报告,应Addgene的要求,韩春雨于8月8日向Addgene提交了一份详细的协议,并希望它能帮助其他科学家尽快重复该结果。Addgene是一个非营利组织,在世界各地的科学家中分享质粒。6月,韩春雨将实验所需的质粒上传到Addgene,以便科学家可以重复NgAgo实验。

更新后的实验细节可于8月9日在Addgene网站上下载。在接受媒体采访时,韩春雨表示,这一版本与最初的实验操作“在原则上没有本质区别”。在最近与其他研究人员交流后,他总结了“需要注意的特殊事项”,这些事项可能会被研究人员忽略。

根据比较,新的实验程序有几个变化,包括“血清的品牌从Hyclone改为Gibco”,“293T细胞没有牢固地附着在壁上,在更换溶液时应小心”,“用于溶解和稀释质粒和gDNA的缓冲液改为水(pH 8.0)”,“建议在质粒/gDNA共转染8小时、12小时或24小时后再次更换gDNA(在前一版本的方法中仅提到‘24小时’”等。

简·温特说,他将完全按照更新后的实验细节再做一次实验。澳大利亚国立大学的盖尔坦·伯吉奥认为,这个版本并没有给论文中已经提供的实验数据增加太多。一位不愿透露姓名的学者评论道:“我认为这没多大帮助。没什么特别的。”

8月10日下午,《自然》杂志的工作人员回复媒体称,韩春雨没有向《自然》提交实验细节,也没有可以公开的调查进展。

国家拨款300万元专项研究经费

在各种场合,韩春雨承认NgAgo仍然不稳定,需要优化和改进。然而,他不能等到技术优化后再发表论文。"这是一项科学发现,竞争非常激烈。"例如,当CRISPR首次引入时,其效率不到1%,这是一个逐步改进的过程。

然而,外界没有多少耐心。自6月以来,越来越多的反馈表明,NgAgo实验不能重复。

相反,韩春雨认为在论文发表一个月后提出质疑是不科学的。他说:“如果他们确定这是假的,就没有必要大肆宣传,过一段时间后也做不到,那么自然会无动于衷,如果它要求撤回手稿。你为什么这么渴望?一个月能看到什么?实验还没有完成。”

盖尔坦·伯吉奥告诉澎湃新闻(www.thepaper.cn),完成一个完整的NgAgo实验至少需要3个月。简·温特说,就他而言,全职实验可以在一个月内完成。

自该报5月份发表以来,韩春雨经常收到威胁电话和短信,大多是每天几十条。一些谣言也开始出现。互联网上有报道称,由于NgAgo的论文发表,他被破例提升为教授。还有数亿美元的科研基金。当澎湃新闻(www.thepaper.cn)向河北科技大学学科建设办公室副主任罗湘南证实这些传言时,她说这些都不是真的。

“这是因为它很有价值,”韩春雨说。基因编辑技术在人类疾病治疗中具有良好的发展前景。如果像论文中提到的那样高效,NgAgo将成为继CRISPR-Cas9之后的第四代基因编辑技术,这意味着NgAgo可能成为基因编辑的商业沃土的一部分,并且在某种程度上,它与类似的技术存在利益冲突。

“你想想谁动了最大的蛋糕,谁动了第二大的蛋糕,”韩春雨说。"这样你就能更好地知道谁动了蛋糕."

韩春雨反复提到的一件事是,美籍华人科学家张峰和珍妮弗·杜迪娜就CRISPR-cas9专利提起的诉讼涉及数千万美元。他还从微信群聊记录中发现了一条新闻。一家研究CRISPR的外国公司在第二轮融资中获得了3800万美元。

“你认为,当CRISPR问世时,TALEN将没有市场。TALEN还成功治愈了一例白血病。没有CRISPR,TALEN的市场将达到数百亿美元。韩春雨说。

在韩春雨看来,自6月以来涌入的疑虑是由于利益冲突。然而,《科学新闻》杂志主编、《自然·生物技术》等杂志特约记者贾·认为,“关于NgAgo基因编辑技术的争论至今能否重演,既不是阴谋论的产物,也不是对学术利益的压制,而是代表了科学界学术竞争的最正常逻辑。”

另一方面,生意深深打动了韩春雨,并向他招手。实验室的桌子上,一排排排列着石家庄几家生物技术公司的名片。海外也有橄榄枝。韩春雨告诉澎湃新闻(www.thepaper.cn)一家跨国制药巨头想要直接收购恩加戈,但韩春雨没有接受。韩春雨还透露,NgAgo已经申请了专利,因为论文的第二作者沈啸来自浙江大学。该专利由河北科技大学和浙江大学共同拥有。

今年三月,我去杭州见了作者。这是韩春雨第一次飞行。

事实上,韩春雨的科研成果也得到了国家层面的支持。该校一名匿名人士告诉《中国日报》(www.thepaper.cn)记者,该论文发表后,国家有关部门拨出300万元专项资金,对韩春雨的NgAgo进行进一步研究。

韩春雨无意中喜欢比较张峰

在韩春雨的实验室里,站着一个灰黑色调、黄色背景的红色字母牌匾非常显眼——7月,*河北省委和河北省人民*将韩春雨的研究小组命名为“高水平创新团队”。

这篇论文发表后,韩春雨的社会活动增加了很多。

有了NgAgo票,韩春雨直接进入了中国的核心学术圈。生物学家饶毅来到加拿大申请微信,长江学者直接上门。“过去,当我敲他们的门时,我不得不在门口等半天才能好起来。”韩春雨笑着说。

除学者访问外,与*统战部领导和全国人大常委会委员的会晤也在日程上,有些会晤只持续了两个小时。

他没有主动安排采访,但他也没有过多地拒绝媒体采访。面试的邀请太多了,所以这只是一次集体访问。大约10平方米的房间里挤满了6到7名记者。这份报告像雪花一样被发表了。许多人从报道中得知,他是一位喜欢古琴、紫砂壶和《论语》的科学家。韩春雨孩子所在的学校也流传开来,称一名学生的父亲是“网络科学家”。

韩春雨还被贴上了许多标签——三位科学家(没有著名的学校,没有名气,没有职位),小规模的科学研究,以及潜在的未来诺贝尔奖获得者。一位学术背景不太引人注目的副教授,在两所大学工作,科研经费紧张,取得了世界级的重大科学发现,一些媒体称之为“韩春雨现象”。

韩春雨的学术培训是在中国完成的。1996年在河北师范大学获得生物学学士学位后,分别在中国农业科学院和中国协和医科大学获得硕士和博士学位。中国科学院院士、分子生物学专家蒋伯勤博士是该博士的导师。自2006年以来,他一直在河北科技大学工作。在这种背景下,韩春雨的突破被媒体赋予了更深的含义:接受完全本土化的科学训练也能取得*的科学突破。

然而,韩春雨不喜欢这些标签,并认为“三个不”不是表扬,至少“在其他科学家眼里不是”。一位教授打电话给他,直接说他做不到,也不愿意耐心地交流他实验的细节。韩春雨觉得很不礼貌。

“这也是傲慢与偏见,而身份有很多因素。如果我是丹尼尔,就像张峰和珍妮弗一样,(他们)不会轻易来找我。就因为我是一个平民和三个反对者。”韩春雨以缓慢的速度说道。

在此之前,韩春雨半脱离学术界,一心一意在学校进行科学研究,在同一个圈子里没见过多少科学家。“现在支持还是反对,和我以前没什么关系。我的导师很有名,但那是10多年前的事了。”

在吴军看来,这与学术界的身份有关。他在给澎湃新闻的信中写道:

“这件事从一开始就受到许多外国学者的质疑。非常重要的原因是他(韩春雨)已经脱离圈子很久了。人们不知道这样一个人从哪里来,给了我们一个完全不同的结论。我们可以想象,如果张峰得出同样的结论,反应可能不会如此激烈。这并不是说张峰更有名。事实上,张峰是一位80后科学家,也是这一领域的新人,但他早就被同行们认可了。”

对话韩春雨:公布所有数据不等于韩寒公布手稿吗

张峰

张峰和詹妮弗都是另一种基因编辑技术CRISPR-Cas9的领军人物。其中,张峰是第一个在人体细胞中使用CRISPR-Cas9的人,并成为诺贝尔奖的热门候选人。韩春雨无意中喜欢把自己和张峰相比。

一些人提议参观韩春雨的实验室,但韩春雨不同意:“这也不合理。张峰从未让任何人进入实验室参观学习。当改进技术时,你进去拍照,这就是商业间谍。”

当被问及对国内媒体称他的研究为“诺贝尔奖”有何看法时。韩春雨拿着茶壶去打水,但没有直接回答。他边走边说:“作为一名科学研究工作者,不应该被视为科学研究工作者。在科学研究中,每个人都是一样的。”

"我认为他是最适合科学研究的那种人。"

"我认为他是最适合科学研究的那种人。"韩春雨带走的一名大学生在韩春雨报道下留言,并告诉澎湃新闻:“作为一个人,我可以确认韩先生绝不是骗子。我对他能产生结果并不感到惊讶。”

在智湖,一位匿名网民说他是韩春雨的一名学生。他描述了一个独立于科学研究的韩春雨。

这位匿名网民回忆说,韩春雨在学校的受欢迎程度不是很高,因为他鄙视那些花时间申请资金的老师。许多老师没有在课堂上向本科生介绍韩春雨。此外,当时,韩春雨的课程被安排为高中学生的选修课。他很少联系生物专业的学生,也经常不招研究生。因此,2013年,韩春雨在河北科技大学的岗位栏上自告奋勇,写了一篇题为“理工学院的学生想进研究生院,因为他们喜欢科学”的帖子。

韩春雨喜欢纯科学研究的学生。我于2014年从研究生院毕业,但不离开实验室的高峰期是其中之一。高峰即将毕业时,他和韩春雨刚刚确认了NgAgo,这正是他们正在寻找的核酸内切酶,可以在37摄氏度下进行基因切割。

高风选择留下来继续他的进一步研究,直到他作为第一作者在《自然生物技术》上发表了一篇论文(韩春雨是通讯作者)。在此期间,高峰的主要工作是在BLAST基因组数据库和体外剪切实验中筛选可能的Ago酶。

韩春雨做出的一个关键决定是寻找酶,而不是改造酶。2014年,荷兰科学家约翰·范德·奥斯特证实,Ago蛋白酶可以更准确地切割基因组目标。然而,这些酶中的大部分需要在60摄氏度以上才具有活性,没有实际意义。大多数人的想法是改革酶的结构,做逆向工程,但韩春雨没有。他认为这违背了进化。

搜寻花了三个多月。韩春雨曾向媒体回忆起对他来说非常重要的时间和高峰期——2014年5月中旬的凌晨3点,韩春雨在一旁指导和操作高峰期,确认NgAgo符合他们的要求。实验结束后,学校大门关闭了。因为兴奋,韩春雨爬过学校的半高的墙跑回家。回到离实验室5分钟路程的58平方米的老房子后,韩春雨彻夜未眠。

对于这个跟随他至少4年的研究生来说,韩春雨并不意味着他的赞扬。他还将自己与高峰的关系描述为“合作伙伴,学术交流与讨论”。高风留在学校后,韩春雨每月从7000元工资中提取2000元补贴高风。

当汹涌的消息传来时,他看到了顶峰,很少说话。那天晚上,高峰带着一个透明的塑料袋洗澡回来,然后上楼回到他在实验楼的住处。

在贴吧里,韩春雨贴出了自己的录取通知书和帖子,谈到了辅导:“研究生是专业教育,他们真的是辅导学习。因此,导师之间的差异决定了你的职业方向和成败。”

韩春雨透露,六七个实验室已经成功复制了它。

一些专业人士向澎湃新闻(www.thepaper.cn)透露,事实上,中国许多实验室已经进行了多次NgAgo实验。然而,与澳大利亚、西班牙、美国和印度的科学家以真实姓名公开讨论NgAgo的实验结果相比,中国很少有科学家公开讨论这些结果。

就目前的公开信息而言,只有中国科学院神经科学研究所研究员、博士生导师邱子龙对实验操作和结果做了实名声明。7月21日,邱子龙在自己的个人认证微博上成功地重复了一遍后,表示目前的实验结果“与韩春雨论文中的结果相去甚远”。

截至本文发表时,三位国内学者已经匿名支持了NgAgo。根据8月8日《自然》杂志的报道,一位不愿透露姓名的独立于韩春雨实验室的中国研究员证实了NgAgo的有效性。尽管效率不如CRISPR-Cas9,但测序证实,NgAgo可在预期位点诱导基因突变。此外,另外两位匿名的中国学者表示,他们的实验结果最初显示NgAgo是有效的,但还需要进一步证实。

在此之前,国内学术界关于NgAgo反复实验的消息一度陷入了沉默的漩涡。当澎湃新闻(www.thepaper.cn)向一位不愿透露姓名和重复实验的国内学者提出这一困惑时,这位学者解释说,没有人愿意表明立场的情况既有科学原因,也有实际原因。

在科学中,人们一般不会主动宣布成功或失败。“不管是否完成,都需要严格的数据来证明。如果有人没有做到这一点,提及它是不方便的,因为今天不做并不意味着明天不做。如果能做到,就像我们一样,效率不是那么高,那么我们马上就会面临许多棘手的问题。”上面的学者说。

在实践层面,关于NgAgo实验能否重复以及韩春雨是否造假的讨论不再仅仅是一场科学讨论。

当这位学者发布一份文件说他已经多次成功,但由于效率低而需要优化时,他没有想到事情的后续发展会是这样。“我收到了无数的短信、来电、微信和电子邮件,询问我实验的细节,等等。我对他们感到非常不安。”他将回答关于实验细节的询问,但是“他们中的一些人根本不关心我们实验的细节,而是想从我实验的细节中否定我的实验。”

“我是在一次学术讨论的基础上发表这一声明的,这出人意料地导致了许多骚扰。正如我所说,这根本不是科学范围内的讨论。”上面的学者说。

关于是否公开在NgAgo上重复实验的结果,还有其他考虑。另一位不愿透露姓名的国内学者告诉澎湃新闻,他重复的实验结果并不支持韩春雨的结论,他也知道“其他人都说他们不能重复这个结论”。他没有公开说他没有重复实验的原因是因为他有其他新发现,并且正在进一步研究这个机制。在发表之前透露他的实验结果是不方便的。

几周前,英国医学研究委员会(MRC)再生医学研究所的博士后研究员普朗·德瓦里(Pooran Dewari)发布了一份关于NgAgo的在线调查问卷。截至8月9日,在近200名选民中,有8人多次投票。8月1日,这个数字只有一个,德瓦里在推特上说,八个投票成功的人中有五个在15分钟内完成了投票。

当《澎湃新闻》问韩春雨是否有实验室成功复制时,他说有,而且能准确说出哪些实验室。6或7个实验室建立了图4所示的联系,但他说这不便于辨别。

为什么成功的实验室不宣布?韩春雨:“他们为什么这么说?说出来,像邱子龙一样被人攻击?”

如果你公布了成功实验室的名单,你就可以消除“到目前为止还没有实验室宣布过多次成功”这一核心问题。为什么不这样做呢?韩春雨:“这会让这个家庭陷入困境。”