工作细胞如何对氧气进行感应？诺奖新主告诉你

10月7日

卡罗林斯卡学院诺贝尔委员会

决定授予2019年诺贝尔生理学或医学奖

联合赠款

威廉·凯琳、彼得·拉特克利夫和格雷格·塞门扎

认识到他们发现了细胞感知和对氧气供应的适应

动物需要氧气将食物转化为有用的能量。几个世纪以来，人们已经知道了氧的基本重要性，但是细胞如何适应氧含量的变化还不清楚。

哈佛医学院达纳-费伯癌症研究所的威廉·凯琳、牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫以及约翰·霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎发现了细胞如何感知和适应氧供应的变化并调节体内基因活动以应对不同水平氧的分子机制。这一重大发现揭示了生命中最重要的适应过程机制之一，并为我们理解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现也有望为对抗贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平道路。

格雷格·塞门扎研究了促红细胞生成素(EPO)基因以及它是如何被不同的氧水平调节的。通过对小鼠的基因修饰，发现位于促红细胞生成素基因旁的特异性DNA片段介导了对缺氧的反应。彼得·拉特克利夫爵士还研究了促红细胞生成素基因的氧依赖调节。两个研究小组都发现，氧传感机制几乎存在于所有组织中，而不仅仅存在于正常产生促红细胞生成素的肾细胞中。这些重要发现表明，氧传感机制是所有类型细胞的普遍功能。

塞门扎在进一步研究导致氧传感机制的细胞成分时发现了一种蛋白质复合物。他称之为缺氧诱导因子(HIF)，它以氧依赖的方式与DNA片段结合。1995年后，塞门扎发表了一份高强度聚焦因子基因的固定代码，称它是由两种不同的脱氧核糖核酸蛋白质组合而成的，即所谓的转录因子，现在称为高强度聚焦因子-1α和ARNT。

研究人员发现，当人体内的氧含量较低，即处于缺氧状态时，两种DNA结合蛋白，即HIF-1α因子和ARNT因子被合成为复合缺氧诱导因子(HIF)，如图1的过程(1)所示。然而，在正常氧气条件下，HIF-1α因子将通过蛋白酶体快速降解，如图1中的过程(2)所示。然而，直到癌症研究所的威廉·g·凯林在研究冯·希佩尔-林道氏病(VHL病)这一遗传综合征时发现了VHL基因的关联，这一调节过程的控制水平才为人所知。卡琳证明了VHL基因编码一种可以预防癌症的蛋白质。同时，他还表明，缺乏VHL功能基因的癌细胞也显示出极高水平的缺氧调节基因，但当VHL基因被重新引入癌细胞时，缺氧调节基因恢复到正常水平。这是VHL基因在一定程度上参与缺氧反应控制的重要线索。

来自几个研究小组的额外线索表明，VHL是用泛素标记蛋白质的复合体的一部分，标志着它们在蛋白酶体中的降解。拉特克利夫和他的团队找到了一个关键:证明VHL可以与缺氧诱导因子-1α相互作用，并在正常氧气条件下将其降解。结论:缺氧诱导因子-1α与VHL基因有联系。

因此，这种快速降解过程(2)由氧气和VHL联合操作。首先，羟基(OH)被添加到HIF-1α因子的两个特定位置，导致称为脯氨酰羟基化的蛋白质修饰，图1中的过程(3)。VHL因子可以识别和结合过程(3)中形成的脯氨酰羟化酶，即图1中的过程(4)，从而进行蛋白酶体降解过程(2)。这是三位诺贝尔奖获得者的研究结论揭示的氧传感机制和调控过程。

由于这些诺贝尔奖获得者的开创性工作，我们对不同的氧水平如何调节基本生理过程有了更好的理解。氧气感应允许细胞在低氧水平下适应新陈代谢:例如，在我们的肌肉中，在剧烈运动中。用于氧传感控制的适应过程的其他例子包括新血管形成和红细胞生成。我们的免疫系统和许多其他生理功能也通过O2传感机制进行微调。在胎儿发育过程中，氧感觉对控制正常血管的形成和胎盘的发育至关重要。

氧气感知是许多疾病的核心(图2)。例如，由于促红细胞生成素表达减少，慢性肾衰竭患者经常患有严重贫血。如前所述，促红细胞生成素由肾细胞产生，对控制红细胞的形成至关重要。此外，氧调节机制在癌症中起重要作用。在肿瘤中，氧调节机制被用来刺激血管的形成和重塑代谢，从而有效地增殖癌细胞。学术实验室和制药公司正在进行的紧张努力现在集中于开发能够通过激活或阻断氧传感机制来干预不同疾病状态的药物。

氧感测机制在生理学上是非常重要的，例如我们的新陈代谢、免疫反应和适应运动的能力。在胎儿发育过程中，氧感觉对控制正常血管的形成和胎盘的发育至关重要。此外，氧感是许多疾病的核心(图2)。如前所述，促红细胞生成素由肾细胞产生，对控制红细胞的形成至关重要。此外，氧调节机制在癌症中起重要作用。在肿瘤中，氧调节机制被用来刺激血管的形成和重塑，而癌细胞的增殖与其密切相关。因此，正在加紧努力，通过抑制氧调节机制的阻断或激活以及不同程度地干扰氧传感机制来开发治疗贫血、癌症和其他疾病的新药。因此，2019年诺贝尔生理医学奖授予了这三位在该领域做出突出贡献的研究者。