病毒感染导致糖尿病？院士：动物实验但观点新颖

■我们的记者张晶晶

长期以来，2型糖尿病被认为是由相对胰岛素缺乏引起的，相对胰岛素缺乏是由肥胖家族史和其他诱因引起的胰岛素抵抗引起的。最近，克罗地亚里耶卡大学的博扬·里坡教授和他的团队发现，病毒感染可以促进骨骼肌甚至全身的胰岛素抵抗，最终导致二型糖尿病的发生。研究结果发表在7月17日的《免疫》杂志上。

根据国际糖尿病联合会(IDF)2017年更新的第八版报告，2017年全球约有4.25亿成年人将患有糖尿病。据估计，到2045年，糖尿病患者人数可能达到6.29亿。其中，中国糖尿病患者人数约为1.21亿，20-79岁糖尿病患者人数居世界首位。

病毒感染导致胰岛素抵抗

二型糖尿病，以前被称为成人型糖尿病，发生在大多数人40岁以后。主要的潜在机制是减少肝脏和骨骼肌中的胰岛素抵抗，导致相对胰岛素分泌不足。

近年来，越来越多的研究表明，2型糖尿病与内脏脂肪组织的慢性炎症有关，并且发现内脏脂肪组织的慢性炎症与病毒感染有关。然而，病毒感染是否真的能引起全身组织的胰岛素抵抗并最终诱发糖尿病，以及如何诱发这一过程的发生仍不清楚。

为了解决上述问题，博扬·里坡和他的研究小组进行了一系列实验，最终证实了病毒感染确实能在骨骼肌甚至全身组织中诱导胰岛素抵抗。

根据《免疫学》发表的论文，研究小组选择了3个月内患有呼吸道感染、体重正常(体重指数18 ~ 25公斤/平方米)和肥胖(体重指数> 25公斤/平方米)的患者，并对其代谢状况进行了综合分析。结果显示，所有呼吸道感染患者的空腹胰岛素(FPI)均有所升高，而胰岛素抵抗分析显示，在血糖不升高的患者中，胰岛素抵抗(IR)明显升高，尤其是肥胖患者。

同时，研究人员用小鼠巨细胞病毒感染来证明同样的结果。这项研究发现，病毒感染确实会在体内诱发胰岛素抵抗，但受感染患者的血糖不会因补偿性胰岛素分泌增加而增加。

那么为什么糖尿病最终会发生呢？研究人员随后在感染病毒的老鼠身上进行了长期实验，发现病毒感染是糖尿病前期患者肥胖的独立危险因素。其原因是病毒感染实际上通过干扰素-γ促进了骨骼肌中胰岛素抗性的产生和全身胰岛素分泌的增加，同时增强了抗病毒CD8+T细胞的免疫应答。

虽然病毒感染并不直接促进糖尿病的产生，但是当系统胰岛素敏感性降低时，例如，处于糖尿病前期的肥胖人群将最终通过增强骨骼肌中的胰岛素抵抗(由于肝脏中的胰岛素抵抗)来压倒补偿性胰岛素分泌。此时，患者将出现糖尿病性高血糖的临床表现。

本研究明确了病毒感染是导致糖尿病的独立危险因素，并阐明了抗病毒内分泌调节的反馈机制，为2型糖尿病的潜在生理学提供了独特的见解。

二型糖尿病的病因

中国工程院院士、上海瑞金医院副院长宁光在接受《中国科学日报》采访时表示:“本文提出的骨骼肌病毒感染引起胰岛素抵抗，最终导致糖尿病失代偿，这是一个比较新的观点，值得研究。”

但他也指出，这只是动物研究。“从人体中学习还有很长的路要走，没有临床转化的希望。但它也提出了一个重要的话题，即免疫在胰岛素抵抗发生中的作用。”

是什么导致糖尿病患者数量的增加？宁光总结说，目前有三个公认的问题:生活方式的改变、老龄化和肥胖。

具体来说，首先，经济发展导致了生活方式的改变。2013年，宁光团队在《美国医学会杂志》上发表了一篇文章。结果表明，糖尿病患病率与人均绿色荧光蛋白的地区分布显著相关。经济发展导致了生活方式的巨大变化。谷物和谷类的摄入以及体育锻炼的时间显著减少，导致糖尿病患病率增加。

第二，老龄化社会的总趋势。1950年，中国居民的预期寿命是39岁，2015年上升到79岁。我们用了60年的时间将平均寿命提高了一倍，以1年的年增长率，可以想象老龄化社会将在未来给我们带来巨大的疾病负担。

此外，还有一个不容忽视的肥胖问题。中国体重指数超过28的肥胖人口现已超过1亿，肥胖率超过10%，其中城市成年人超重超过40%。由此造成的健康危害是可以想象的。

什么样的人更容易患糖尿病？宁光告诉记者:“糖尿病的高危人群很多，但主要包括肥胖、糖尿病家族史、糖耐量或空腹高血糖、高血压和衰老。”

糖尿病防治的新进展

关于过去十年在糖尿病预防和治疗方面的新进展，宁光介绍了钠-葡萄糖共转运体2(SGLT-2)抑制剂、肠促胰岛素疗法、控制代谢的减肥手术、防止肥胖的棕色脂肪、肠道菌群疗法等。

其中，钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂的降血糖作用不同于传统药物改善胰岛β细胞功能或胰岛素敏感性的机制，但它能抑制葡萄糖被肾脏重吸收，促进尿中糖的排泄，从而降低血糖。

如前所述，超重和肥胖是2型糖尿病的主要原因之一。宁光指出，尽管许多肥胖的糖爱好者知道吃太多会影响血糖水平，但他们只是感到空虚，无法停止进食，他们根本无法“闭嘴”。再加上身体臃肿和行动不便，自然没有必要“抬腿”。

“通过减肥手术，可以缩小胃部空间，减少食欲，帮助糖爱好者控制他们的嘴。正常体重后，运动能力会恢复。此外，患者术后血压和血脂水平明显降低，心脑血管疾病的风险也将降低。”

胃肠道微生物区系的研究是近年来的热点。已有许多关于其与2型糖尿病关系的研究。宁光表示，2012年的一项研究证实，二型糖尿病与肠道菌群失调有关，即产生丁酸的菌群减少，肠道机会性病原体增加(即在正常情况下不致病，但在肠道菌群环境被破坏的某些情况下可能致病的菌群)。"这也为未来二型糖尿病的靶向治疗提供了线索."

关于如何预防糖尿病，宁光提醒说，保持健康的生活方式是一项重要的预防措施。对于糖尿病患者，在治疗过程中应强调“指南和标准化”。

为了让更少的医生处理更多的糖尿病患者，中华医学会发起建立了国家标准化代谢疾病管理中心(MMC)，由国家代谢疾病临床研究中心管理，为代谢疾病提供创新和更好的解决方案。截至2018年6月底，全国已有301家医院签约，110家代谢中心开业，覆盖30个省、市、自治区，管理35000名患者。这是首次尝试建立一个网上综合诊疗一体化、规范化、标准化的慢性病整体管理模式。

相关论文信息:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.05.005

中国科学日报(2018-08-03，第8版生活)