抗艾博士后吴蓓丽 搞科研不想止步于实验室

“世界上超过40%的西药针对GPCR(G蛋白偶联受体)。GPCR有800多种，而只有50种被破解了。”在我面前，长着飘逸长发和及膝短裙的吴蓓莉，在谈论科学研究时皱起眉头，看上去严肃得像个新人，但眼神却很随意，笑声也很放肆。

解开更多GPCR结构，探索主要疾病的发病机制，开发相关药物。中国科学院上海医学研究所的吴蓓莉已经在这条路上走了12年，今年才40岁。她说她最喜欢的运动项目是F1(世界一级方程式锦标赛)，但是很难把她瘦弱的身体和疯狂的赛车联系起来。

事实上，一年内发表三篇*学术期刊文章，七年内“解锁”八个与重大疾病药物研发相关的GPCR晶体结构，并联合开发抗艾滋病药物...吴蓓莉在她的科研领域也是“野”的，没有赛车的宣传，但也享受着赛车手沉浸在赛道上的真诚和快乐。

科学研究的乐趣首先是在实验室里尝到的。

GPCR是细胞表面蛋白质中最重要的一类。吴蓓莉把它比作细胞与外界交流的“信号兵”。分析GPCR的三维结构，揭示“信号人”特定的信号识别机制和信号传导机制，可以为针对GPCR的药物研发提供线索和依据。

2007年，吴蓓莉和她的丈夫去美国斯克里普斯研究所做博士后研究。这对研究夫妇在同一个实验室开始了他们各自的GPCR研究项目。

三年后的一个晚上，吴蓓莉在陪同父母去美国探亲时，突然收到丈夫从实验室发来的一封电子邮件，里面有三年来一直没有成功的CXCR4蛋白晶体照片。丈夫说，“看，你的CXCR4蛋白晶体出来了！”回想当时的情形，吴蓓莉还是忍不住用手快速地拍着桌子，她的眼睛里闪烁着喜悦和光芒，像个孩子一样激动。

CXCR4是800多种GPCR之一，也是“世纪杀手”艾滋病的两位“圈内人”之一。为了找出蛋白质分子与细胞之间的“共谋”机制并阻断其“功能”，首先必须破解蛋白质的三维结构，其中一个重要步骤就是制备蛋白质晶体。为此，吴蓓莉在过去的三年里做了无数的假设和尝试，不断地调整各种实验条件，但还是失败了。在似乎没有成功迹象的焦虑阶段，她勇敢地尝试了一种她认为不可能的方法，但得到了期待已久的结果。

2010年10月，吴蓓莉在《科学》杂志上成功发表了CXCR4蛋白的三维结构。三年前，雷蒙德·斯蒂文斯教授领导的团队分析了世界上第一种人类衍生的GPCR蛋白的晶体结构，那一刻的喜悦就像每个人在实验室里开香槟的感觉一样。

然而，这一次香槟的主角是他自己。

“提炼”新的抗艾滋病药物

2011年，吴蓓莉带着分析CXCR4结构的成功经验重返上海药学院，建立了GPCR结构生物学研究平台，先后收获了8种GPCR结构，实现了中国GPCR结构判定的零突破。这包括——人类免疫缺陷病毒的另一个“知情人”——第五代传播控制中心。

此前，世界上唯一的抗逆转录病毒药物马拉维诺已经上市，但其作用机制尚不清楚。对GPCR的结构分析揭示了马拉维抵抗艾滋病毒感染的机制，也使科学家能够进一步了解艾滋病毒感染的机制。

今年5月，吴蓓莉与上海药物研究所所长姜华良院士、刘宏教授等进行了计算机模拟、化合物合成和药理功能筛选等方面的合作，最终获得了高质量的蛋白质晶体，成功地分析了趋化因子受体5的三维结构，并开发出了一种新的趋化因子受体5拮抗剂候选药物seraveno。

据报道，塞拉维诺在药效、毒副作用、剂量等方面明显优于马拉维诺。目前，塞拉维诺已进入临床试验阶段。

此外，2018年5月，吴蓓莉的研究小组首次测定了与两种抑制剂结合的神经肽Y受体Y1R的高分辨率三维结构，为治疗肥胖症和糖尿病等疾病的药物研发提供了重要依据。

"我不想在实验室停留。"吴蓓莉说，当她从斯克里普斯研究所回到上海医学院时，她计划将所学转化为实际应用，为疾病治疗和药物开发做出一点贡献。

“享受相对纯粹的科研乐趣”

GPCR的三维结构的共同点是七根弹簧状的螺旋柱，在中间围成一个“口袋”空间。人们普遍认为信号识别发生在这个“口袋”里。然而，在分析抗血栓药物靶点P2Y1R的过程中，吴蓓莉发现其信号识别发生在分子的外表面，而不在传统认知的“口袋”中。"这给了学术界一种动力，认为一切皆有可能。"吴蓓莉说。

吴蓓莉最喜欢的F1赛车被称为“天才赛车”。与“天才司机”形成鲜明对比的是，吴蓓莉说她不是天才，但她有更多的“执拗”和“坚持”，直到她达到自己的目标，她才会停下来。

“很多人问我，做科学研究很难吗？事实上，我并不觉得辛苦，科学研究相对来说比较纯粹，不受其他公司的干扰，快乐和悲伤都很简单。”当实验如预期的那样成功时，人们会感到高兴。如果失败了，找到一条新的道路。没有终点，但有无限的可能性。