特别报道：创新药临床审批为何这么慢

新中国成立以来，我国患者服用的化学药物几乎都是仿制药。自主研发临床急需且有效的创新药物(根据全新分子结构开发的药物，又称原创研究药物)，不仅是几代科学家的夙愿，也是加快医药产业转型升级、建设医药强国的必由之路。

幸运的是，经过十多年的积累，我国创新药物的研发已经迎来了开花结果期，越来越多的创新药物已经进入临床阶段。然而，旷日持久的临床审批使创新药物“难开花，难结果”，研发企业很难过。

现在国家鼓励创新，这种鼓励应该在制度和机制上实施。创新药物的临床批准速度有多慢？后果是什么？阻碍创新的制度和机制的弊端应该如何解决？

请看看我们记者的调查。

审批时间有多长

公司已经等了22个月才拿到这份“出生证明”。“8月6日，山东一家制药公司的董事长宋志强(化名)在获得创新药物临床批准后，陷入了困境。

临床试验研究(以下简称临床)是创新药物研发的关键环节。企业开发的创新药物必须经过一、二、三期临床试验验证其安全性和有效性后，方可申请上市。开展临床治疗前，必须先通过国家食品药品监督管理局药品审评中心(以下简称药品审评中心)和药品化妆品注册管理部门(以下简称注册部门)的技术审评和行政审批。

“回国前，我听说中国的临床审批比其他国家慢，但没想到会这么慢！”宋志强一脸无奈。

据介绍，在向药品检验中心申报前，必须向省药监局申报初审，包括正式审查、原始数据真实性验证和初步技术审查。2013年10月，宋志强公司向省局发送了精心准备的申请材料。申请材料共31项，包括申请表、临床试验计划和研究计划、详细的药学和毒理学信息等。，用六个大纸箱包装。

“除了阅读书面材料，省局还必须进行现场检查，这将需要更多的时间。”宋志强表示，创新药物的早期研发是在该公司完成的，而制药实验和动物实验则外包给了上海和北京的专业公司。“省局说他们人手不足，除了给上海局和北京局写信，委托他们进行现场检查之外，什么也提不出来。就这样，在省局来回花了半年时间，直到2014年4月才把材料上报给药检中心。”

“当你到达药物检查中心时，你不能马上接受检查。你必须排队等候——这条线将持续一年。”宋志强说，“实际上，真正的评估时间并不长，通常可以在两个月内完成。”

经过评估，不可能去临床实践。据他介绍，今年6月复审后，药品复审中心将复审报告转送注册部门进行行政复审。登记部门审查批准后，印制批准文件并加盖公章，将批准文件转交给省局。省局将办理内部手续，然后移交给企业。这还需要两个月。

宋志强公司的命运不是一个恰当的例子。受访的研发企业负责人普遍反映，我国创新药物临床审批时间过长！从申报开始到最终批准通常需要大约18个月。

赛诺菲亚太区高级副总裁李宁在美国食品和药物管理局工作了近13年，他表示，从提交材料到反馈，澳大利亚用了5天，美国和韩国用了1个月，新加坡用了2个月，巴西用了2个月，欧盟用了3个月，印度和俄罗斯用了3-4个月，墨西哥用了4-9个月。"中国批准创新药物所需的时间可能是世界上最长的."李宁说道。

临床审批成为瓶颈

受访者表示，旷日持久的临床审批已成为中国创新药物研发的最大瓶颈，并产生了许多不良影响。

受苦最深的是病人。

“创新药物的研发是一场与死亡的竞赛。临床审批缓慢。病人是最痛苦的人。”江苏亚盛制药有限公司董事长杨大军表示，研发创新药物的根本目的是治疗没有药物治疗的危重患者，如癌症患者。中国已经是世界上最大的癌症国家，每年新增癌症病例312万，癌症死亡人数270万。

“你想想，光是临床审批就需要大约18个月，有多少患者会失去治疗机会？这会影响多少家庭？”杨大军说:“很多癌症患者的亲友问我:你的药什么时候能出来？我真的无语了！”

“许多创新药物都是救命药物，哪里有药，哪里就有生命，哪里没有药，哪里就有死亡。”中国抗癌协会生物治疗委员会成员童春荣说，例如，癌症患者确实很穷，因为中国缺乏疗效好的创新药物，而且从国外进口创新药物的速度很慢。贫困的家庭条件，只能忍受痛苦的折磨；条件较好的人会从香港和*购买进口药品。如果正常渠道是每月10，000美元，黑市将得到50，000美元！如果条件更好，我们将出国治疗，花更多的钱。

“另一种新的抗癌药物已经在澳大利亚开始二期临床治疗，但这种国产药物尚未获得临床批准。”宋志强说:“我们回到中国开发新药的原因是为了减轻我们同胞的痛苦。现在我们处于这样一种情况。这真的很痛苦。”

推迟新药的上市导致了国际竞争的失败。

"缓慢的审批意味着缓慢的上市，创新药物很可能会失去机会."杨大军表示，在新药研发方面，国内企业和国外企业走在同一条轨道上，竞争往往十分激烈。

“有许多公司为同一种疾病开发新药，谁先去诊所谁就有优势。如果你去诊所的时间比别人晚，而且你得到的数据和你第一次去诊所的数据相似，那么你只能放弃，之前所有的努力都将是徒劳的。”杨大军说，“即使你的数据比别人的好，你也负担不起以后上市的费用。”

加剧了研发企业的困难，甚至使他们面临生死存亡的危险。

“对于研发企业来说，临床批准的速度确实是生死攸关的事情。”浙江北大制药董事长丁告诉记者，新药研发是一个高科技、高投入的产业。企业的大部分员工都是从国内外招聘的高级研发人员。一个100人的企业每月仅在工资上就要花费数百万元，这可以说是每天都在烧钱。新成立的研发企业通常没有其他业务。在新药上市之前，它们“只上市，不上市”。他们每天烧钱。这真是“一寸光阴一寸金”。

"长期的临床审批使研发企业更加困难."丁利明说:“国内大多数从事新药研发的企业都是由海外归国人员或研究机构创办的。他们几乎没有自有资金，必须依靠社会投资来维持。如果你在去诊所之前等了两三年，投资者的信心将会严重受挫。一旦他们取钱，企业将面临生死危险。”

专利保护期缩短，不利于后续研发。

“临床审批太慢，无形中缩短了专利保护期，非常不利于企业的持续研发。”李宁说，为了鼓励企业不断开发新药，国际社会通常采用20年专利保护的方法，让企业在保护期内高价销售，赚取高额利润。一旦20年的保护期过去，仿制药将很快问世。第一仿制药的价格仅为创新药物的1/3，而第二仿制药和第三仿制药的价格仅为创新药物的1/4和1/5。创新药物的市场份额将会相应地大大减少——这就是所谓的“专利悬崖”。

“在正常情况下，一种化学创新药物从申请专利到完成临床前研究需要六到七年的时间。由于美国的审批效率很高，新药上市后留给企业的专利保护期一般超过10年，因此它们有能力不断投资研发。在中国，仅申请临床应用就需要18个月左右，这将降低创新药物的利润，并极大地影响企业继续研发的能力和动力。”

解决问题的症状和根本原因

不仅企业对缓慢的临床审批感到焦虑，食品药品监督管理局和药品检验中心也感到焦虑。近年来，他们采取了一系列措施，包括增加工作人员数量，逐步改为一级审批，并取得了一定的成效。7月31日，国家食品药品监督管理局也发布了《关于征求关于加快解决药品注册申请积压的若干政策意见的通知》，要求人民群众放心。

受访者指出，创新药物的缓慢临床批准是“冰冻三尺，非一日之寒”。通过“制造小噪音”很难从根本上解决问题。要全面考虑这个问题，从*、思想、思路、机制等方面进行彻底改革和创新。

搞活组织，实现药检中心的社会化

“审查人员未能与审查任务同时增加是审批缓慢的直接原因。”中国医药企业管理协会副会长郭云培表示，近年来，中国医药行业发展迅速，但审查力度并没有同时加大。今年发布的《2014年度药品审评报告》显示，截至2014年底，药品审评中心有115名员工，只有89名审评员专门从事技术审评。"这个数字几年来变化不大。"

李宁说，美国有4000多名评论者，日本有500多名，*有200多名。

专家指出，我国审稿专家的数量不仅不足，而且整体素质不高，这极大地影响了审稿的效率。“创新药物使用国际尖端技术，风险很大，对审查者有更高的要求。”李宁说:“高技能造就大胆。如果评估水平不够，您在审查创新药物时就会缺乏信心和胆怯。”

中国医药创新促进会常务理事宋指出，创新药物的开发是在评价前后进行的，评价者和开发者的水平不应相差太大。

受访者指出，低收入是审稿人整体素质不高的一个重要原因。

郭云佩表示，评论者经常加班，压力很大，但平均年收入不到10万元。“国内外的评论家都是稀缺资源。跳槽到制药公司后，年收入将达到几十万元到几百万元。

不合理的收入会带来两大后果:第一，它不能留住人。近年来，评论家频繁跳槽。第二是没有专家。不久前，药物检查中心招募了70人。据一位熟悉情况的专家说，这些人有不同的层次，很多人仍然有“镀金”的想法。

“要实现临床评估的高质量、高效率，必须建立一支数量充足、水平一流的评估队伍。”Xi让桑制药前高级总监李卫平说。

然而，由于公共机构的制度约束，药物检查中心很难做到这一点:不可能增加人数，也很难显著改善治疗。如何解决这个矛盾？

专家建议，*应该购买服务，把药品检验中心变成一个社会化的第三方检验机构。

宋认为，从职能上看，药检中心原来只负责技术审查，没有任何行政职能，完全可以社会化。

在操作上，有成功的先例可循。根据李卫平和李宁的介绍，*的“卫生署”十多年前就面临同样的问题。他们的解决方案是将药物检测中心从“卫生部”中分离出来，成立一个非公司组织。每年，他们都有足够的资金来招聘人才和确定自己的工资。重组后，评价效率显著提高，积压的申请得到迅速解决。

精神减压，让评论者轻松发挥

与改善审稿人的物质待遇同样重要的是消除他们头脑中的“枷锁”——终身责任制和第一责任人。受访者指出，这两个错误的“紧箍”严重束缚了评论者的手脚。

“终身负责制听起来很合理，但它实际上违背了毒品的特性和人们的理解。”宋说，由于技术手段和知识水平的限制，创新药物即使有副作用，往往也要经过多年的临床应用才能出现。"我们应该区分知识的限制和失职."宋对表示，如果因失职出现问题，要依法追究责任。如果是严格按照程序和数据得出的结论，就应该容忍。“否则，每个人都会保护自己。一件事不仅仅是一件事。”

“只要做出了决定，就必须承担责任，但国际上调查的是程序的对与错，而不是结果的对与错。”李卫平说，“如果你严格遵守规则，即使你做出的决定在将来被证明是错误的，你也不会被追究责任。”

评审者被颠倒的“第一责任”所束缚。

“企业是药品的开发者和生产者。无论是在临床试验还是临床应用中，他们都应该对问题负主要责任。”深圳微核心生物科技有限公司董事长卢先平表示:“现在的实际情况是，一旦出现药品问题，公众首先想到的是药品监管部门的责任，企业无法得到应有的惩罚。这种错误的责任倒置只会使药品监督管理部门采取更加谨慎的态度和更加保守的策略。”

"在美国和欧盟，企业无疑是第一责任人."李宁表示，一旦出现毒品问题，企业肯定要承担主要责任，并将受到严厉制裁。有些人甚至丢了钱。

专家们呼吁对法律条款和公众意见进行彻底改革，并尽快消除错误的“束缚”，以便审查人员能够放下负担，轻装出行，同时履行他们应尽的责任。

科学审批流程的机制创新和制定

"解放人民后，我们仍应努力工作."沈阳药科大学弘毅商学院院长张祥林指出，“如果我们仍然用仿制药的理念来评价创新药物，我们只会事半功倍，事半功倍。”

10多年前在国务院法制办公室负责起草和审查《药品管理法》的宋·承认，由于当时中国创新药物很少，所以《药品管理法》的整个立法思路都是为仿制药设计的。“目前的情况与过去大不相同。创新药物和仿制药完全不同。临床审批迫切需要突破仿制药的思维牢笼。”

据报道，目前我国仅有《仿制药临床应用指南》，仿制药的临床应用与上市申请一样严格，对于创新药物来说是极不合理的。

“既然创新药物和非专利药物之间存在如此大的差异，我们就应该重新组织审查要求、程序和程序，借鉴国外的有益做法，制定科学合理的审查策略。”张祥林说道。

——扩大范围，缩小范围，优化创新药物临床管理。

“考虑到创新药物的特点，美国、欧盟等。在临床上普遍贯彻了“宽严相济”的原则李宁说，在临床评价中，他们最关心的是安全性，对疗效没有太多的要求。“因为人和动物之间的生理差异很大，好的动物试验效果不等于人类试验，反之亦然。因此，只要企业提交的材料能够说明安全性，临床应用是允许的。”李宁说，国外更加重视过程监督。如果出现临床安全问题或效果不令人满意，将立即停止。“这不仅节省了企业的早期研发成本，还避免了阻碍临床实践的潜在‘良好前景’”

"中国入境严格，出境宽松，其严厉程度是不合理的."宋志强说，在药理学和毒理学材料中，美国和其他发达国家只要求简单的大纲，只要能清楚地解释药物的安全性。中国要求提交完整的药物和毒理学报告。“多达数百页和数千页的药物和毒物学报告需要时间和精力来整合，通常需要两到三个月才能完成。”

更让研发企业难以理解的是，中国在申请临床应用时要求提交三批候选药物样品的稳定性数据，每批最长需要6个月，最少需要7-8个月才能全部完成。“这些样本仅供临床使用。一期临床通常为2个月。我们做三批样品，稳定性要求是6个月。这有什么意义？”宋志强说。

专家指出，现有的应用要求不仅违背了创新药物的研发特点，而且还延误了企业申请临床治疗的时间。他们建议，借鉴国外经验，*应由严格转变为宽松，允许企业根据研发进展和临床实际需要滚动“提交”材料。同时，加强后期临床监管。

-砍掉头部和尾部，取消不必要和耗时的程序。

“省局的真实性检查主要是防止企业伪造申请材料。然而，与仿制药不同，创新药物不太可能伪造。”宋志强表示，仿制药在安全性和功效方面有明确的参考数据，这使得企业更容易作弊。创新药物的安全性和有效性需要在研发中探索。企业根本不知道在哪里和如何作弊。“另一方面，创新药物的早期研发通常要花费数千万美元。如果一个企业作弊，它将无法通过三期临床试验，数千万美元将被浪费——哪个研发企业将自行消亡？”

他建议药检中心可以进行“原因核查”，即维护核查权，对申请材料的真实性有疑问时，可以要求省局进行现场核查。

三位专家、宋和李宁认为，在临床评估过程中，应取消行政审批。他们指出，临床试验完全是科学研究活动，不涉及生产和操作。不需要行政许可。

“行政审批不仅增加了企业的等待时间，也大大削弱了企业的责任感。”宋说，从法律的角度来看，既然已经批准了，就必须与企业共同承担责任。企业会认为“我在临床实践中已经得到您的认可，您必须处理好任何问题”。“这相当于*部门把刀架放在自己的脖子上——你把刀架放在企业的脖子上。你认为他还是认真的吗？”

-分类评价，并设立一个专门的创新药物评价部门。

据了解，国家食品药品监督管理局为新药研发重大科技项目中的项目开辟了绿色通道，优先审批。然而，据受访者称，能够进入特别计划的人数非常少，那些不能进入该计划的人不一定是穷人。

同时，药物检测中心每年收到的临床申请绝大部分是仿制药，相当一部分是低水平重复申请，临床需求很少，严重浪费了评价资源。

“这种情况相当于汽车、拖拉机和牛车都挤在同一条路上，挡住了快与慢。”丁利明建议根据临床需要和创新程度区分优先顺序，实行分类审批。应优先考虑保险的优先性和紧迫性。

“相比之下，创新药物在满足患者需求和促进制药行业升级方面更有价值。此外，创新药物的评价重点也不同于非专利药物，非专利药物对评价者的要求更高。宋提出要选拔有经验的高层次评审人员，成立专门的创新药物评价部门，尽快制定科学合理的《创新药物临床应用指南》,使创新药物评价真正做到快速。

受访者指出，目前中国新药研发的良好势头是一个世纪以来前所未有的。自2008年启动新药研发科技项目以来，**已投资200多亿元，推动地方*和社会投资数千亿元。许多海外科学家回国创业，为新药研发注入了强大的活力。各种社会资本开始关注创新药物，越来越多的人愿意投资。正如杨大军所说:现在创新药物的研发一切就绪，人力、财力、物力和技术都不短缺。这是提高临床审批效率的唯一途径。