你为啥比别人老得快？

人们到了老年，是否一定会与“老年”和“疾病”联系在一起？个人差异似乎是客观存在的。是什么决定了谁能以较慢的速度享受晚年，但谁不能？中国科学院上海神经病学研究所的科学家发现，这种蠕虫可能与遗传变异有关。

北京时间11月9日，中国科学院上海神经病学研究所蔡课题组在国际*期刊《自然》上发表了一篇长文，首次解释了个体衰老速度差异背后的遗传机制。通过秀丽隐杆线虫，他们筛选出了两个天然遗传基因:rgba-1和npr-28。一旦这两个基因“结合”，就像一个“阀门开关”，它们将降低秀丽隐杆线虫的交配能力，并通过降低线粒体未折叠蛋白反应(UPRmt)来加速衰老。

根据2016年底的数据，中国60岁以上的老年人口已达2.3亿，占总人口的16.7%。其中，18.3%的老年人口是残疾人或半残疾人。蔡课题组的研究成果，可能为“健康老龄化”提供一个科学的“起点”。

“这篇论文是一个有价值的机制案例，解释了遗传变异如何调节年龄老化。遗留下来的主要挑战之一是需要确定人体内是否也存在这种情况。”佐治亚理工学院生命科学学院助理教授帕特里克·麦格拉思评论道。

由于这次发现的NPR-28受体属于G蛋白偶联受体，约有40%的现代药物以此为靶点。这意味着，如果在人类身上也得到证实，就有望开发出能够改善与年龄相关的衰老的药物。

发现Rgba-1

在过去的30年里，人类一直在寻找长寿的秘密，并发现了许多与长寿相关的基因。但是科学家发现长寿和健康的衰老是由不同的机制调节的。有没有一种基因“控制”了由年龄引起的衰老？

蔡的研究小组成了回答这个问题的人。

他们发现了来自不同地区的10种不同的野生型秀丽隐杆线虫，并分析了它们在不同生长阶段的功能特征，如交配、咽下和运动。秀丽隐杆线虫是衰老科学研究的“宠儿”，因为它的寿命只有两周，个体很小，已经成为理想的模式生物。

在分别观察了这10种野生型线虫后，研究人员发现它们在老化速度上确实存在差异。因此，研究人员决定从最深远的交配行为开始，看看是否有突破。

蔡的研究小组首先提出了一个猜想:交配行为缓慢退化的线虫会含有更高水平的合成酶BAS-1吗？这不是幻觉。在2014年的另一篇论文中，蔡的研究小组报道了用于合成血清素和多巴胺的BAS-1酶调节野生型秀丽隐杆线虫因衰老引起的交配能力退化。

因此，研究人员从10种野生型线虫中选择了N2和CB4856。在成年的第一天，两种野生型的交配能力接近，约为100%。到第7天，N2的交配能力不足5%，而CB4856的交配能力仍在40%以上。

研究人员将N2和CB4856杂交，分析它们的“后代”，发现它们确实含有更多的BAS-1酶。然后，他们将杂交“后代”与N2回交八次。通过全基因组测序，他们从回交线虫中提取了一个328KB的基因片段。经过再次提炼，经过实验验证，研究人员锁定了一个基因，并将其命名为“RGBA-1”。

锁定rgba-1基因的功能是编码蛋白质和信号肽，它们被认为是神经肽的前体。神经肽存在于神经组织中，参与神经系统功能的调节。年龄相关的行为衰退是否隐藏了神经系统的秘密？rgba-1基因编码的神经肽会去哪里？

寻找“前因”和“后果”

在寻找神经肽的下落之前，蔡的研究小组解决了神经肽的来源问题。

利用绿色荧光蛋白，研究人员发现rgba-1基因在神经胶质细胞和肠细胞中“无处可寻”。经过实验，他们进一步证实，调节线虫交配能力下降速度的神经肽来自神经胶质细胞。胶质细胞主要支持和滋养神经元细胞。

那么，谁是神经肽迁移的下一个“中继站”？如何逐步完成调节衰老速度的任务？

通过核糖核酸干扰技术，研究人员从28个可能的神经肽受体基因中筛选出一个名为npr-28的基因。该基因编码一个G蛋白偶联受体，并影响BAS-1酶的水平。一旦npr-28基因被敲除，N2线虫可以有效地改善与年龄相关的交配能力下降。

经过一系列复杂的实验，研究人员证实胶质细胞上的rgba-1基因编码并产生四种神经肽，但只有一种能激活多巴胺能神经元和5-羟色胺能神经元上的NPR-28受体形成通路。

然而，这一途径尚未到达其“目的地”，仍然需要SIR-2.1蛋白的帮助来减少线粒体未折叠蛋白反应。此前，科学家已经确定SIR-2.1蛋白是线粒体未折叠蛋白反应的调节剂，这与长寿有关。到目前为止，rgbanpr-28通路如何调节衰老速度的“路线图”已经绘制出来。

最后，基于系统进化树分析，研究人员认为秀丽隐杆线虫rgba-1和npr-28基因的基因组片段是被积极选择的。