聚焦神秘蛋白质 希望发现老年痴呆新药物靶点

安蒂奥基亚大学的研究人员正在研究老年痴呆症患者的大脑。来源:格雷格·肯德尔-鲍尔

哥伦比亚麦德林。约翰·肯尼迪正在为他的家人盖房子，这时他意识到他45岁的父亲开始为日常生活而挣扎。父亲试图帮助他建立，但他经常忘记完成简单的任务。此外，父亲在下班回家的路上会迷路。

但是肯尼迪并不惊讶:他的四个叔叔开始一个接一个地失去记忆。但是在哥伦比亚偏远的安蒂奥基亚地区，那里以山区和咖啡种植园而闻名，医生们从未听说过过早发性痴呆症。

直到一个堂兄弟得知安蒂奥基亚大学对老年痴呆症的研究，肯尼迪的亲属才明白他们面临的疾病。30多年来，研究人员一直在追踪一种导致阿尔茨海默病的基因突变，这种疾病在该地区很常见，可以导致40多岁和50多岁的人患上阿尔茨海默病。

今年晚些时候，该大学的一个小组将开始扫描一些老年痴呆症患者的大脑。研究人员将追踪一种叫做tau蛋白的蛋白质。除了淀粉样蛋白沉积，由tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结也是阿尔茨海默病患者脑组织的经典特征之一。负责这项研究的神经科学家弗朗西斯科·洛佩拉(Francisco Lopera)说，实时观察tau蛋白的形成可以揭示其在阿尔茨海默病中的作用。

如果一切顺利，洛佩拉的团队将很快成为哥伦比亚第一个扫描人脑tau蛋白的团队。研究小组已经进行了初步的成像研究，结果显示有希望的数据。今年2月，该小组称他们将24名来自同一哥伦比亚家庭的人带到马萨诸塞州的波士顿，用正电子发射断层扫描(PET)在他们的大脑中搜索tau蛋白。结果表明，在安蒂奥基亚山脉的这些人出现症状之前，tau蛋白已经在大脑中积累了6年。

"这是一份非常权威的论文。"旧金山加利福尼亚大学的行为神经科学家布鲁斯·米勒说，“这是tau蛋白非常重要的又一个证据，它与阿尔茨海默病的临床症状有很强的相关性。”

事实上，在老年痴呆症研究领域，影响肯尼迪父亲和叔叔的基因突变是众所周知的。它可能在375年前和西班牙征服者一起到达南美洲，现在影响到安蒂奥基亚25个大家庭的5000名成员。研究人员已经发表了几十篇关于这个群体的论文，证明淀粉样斑块可以在阿尔茨海默病症状出现前几十年积累。

然而，随着对淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中作用的质疑浮出水面，研究人员已经仔细研究了tau蛋白。这种蛋白质通常有助于稳定结构和维持神经元之间的通讯。患有老年痴呆症的人会产生太多功能失调的tau蛋白，导致这些结构的崩溃。

在过去的几年里，研究人员已经开发出放射性生物标记，允许他们使用正电子发射断层扫描来检测活人大脑中的tau蛋白，并取得了许多成果。例如，大脑语言中心的tau蛋白积累与语言问题有关。一些研究小组开始试验能够从大脑中去除tau蛋白的药物，尽管这项研究仍处于早期阶段。

另一方面，令人遗憾的是，肯尼迪和他的11个兄弟姐妹有50%的机会从他们的父亲那里继承老年痴呆症。其中八个人参加了洛佩拉的实验。

事实上，Lopera的研究始于2013年，目的是测试一种清除大脑淀粉样斑块的药物克列珠单抗能否缓解阿尔茨海默病的症状。在过去的五年里，Lopera团队招募了252名年龄在30岁到60岁之间的参与者。那些患有阿尔茨海默病突变的人在30岁出头时开始在大脑中积累淀粉样蛋白。

每名参与者每隔一周注射一次克伦珠单抗或安慰剂，持续5年。与此同时，洛佩拉的团队将测试他们的认知能力，扫描他们的大脑寻找淀粉样蛋白，并寻找血液蛋白和其他生物标记物——这可能是疾病的早期指标。

研究人员希望在接下来的几个月里，研究人员开发的放射性标记物GPT1一旦最终被监管机构批准，就能在参与者的大脑中绘制tau蛋白图谱。通过这种方式，该团队将联合一些使用该技术的全球研究人员。加州大学圣巴巴拉分校的神经科学家肯尼斯·科西克说:“生活在如此偏远地区的人们能够获得治疗阿尔茨海默病的一些最先进的技术，这非常了不起。”

Lopera和他的同事想确定tau蛋白是如何在年轻老年痴呆症患者的大脑中传播的，以及这种模式是否反映了tau蛋白在老年患者中的分布。他们还希望将研究结果与美国两种相关药物的临床试验数据进行比较。洛佩拉、科西克和其他科学家也开始在哥伦比亚发现具有不同基因突变的家族，这些基因突变可能导致痴呆或与tau蛋白相关的神经疾病。

洛佩拉说，他的团队直到2022年才会发布任何关于克伦祖马实验的数据。然而，他补充说，如果研究结果有希望，研究人员可能会给30岁以下患有早期阿尔茨海默病突变的人服用这种药物。(张张编)

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