假如青蒿素失效：消灭耐药性疟原虫成防疟重点

柬埔寨柏林市一个名叫波萝蒙科尔的村庄里，孩子们睡在驱虫蚊帐里。该地区近3/4的疟疾感染者对青蒿素类复方疗法产生了耐药性。资料来源:PAULA BRONSTEIN

湄公河三角洲周围地区因疟疾传播而臭名昭著。在20世纪50年代和60年代，恶性疟原虫对关键药物产生了两次抗药性。它潜在的基因突变无情地席卷全球，迫使公共卫生官员寻找新的方法来抵抗疟疾。

现在，耐药性突变正在卷土重来。在过去的十年里，青蒿素，这种治疗疟疾最有效的药物，已经对越来越多的柬埔寨、缅甸、越南、老挝和泰国边境地区的患者失去了作用。研究人员担心历史会重演，让抗药性寄生虫在世界各地传播。由于所有新药在临床应用前都需要很长时间，结果将是灾难性的。

已经投入了大量资金来控制和消除该地区的抗药性菌株，但迄今为止并不成功。最近，《科学》在线发表的两篇文章提供了这种威胁性病毒背后新基因的研究结果。其中一篇文章有助于解释是哪些基因变化使疟原虫产生了对药物的抗体；另一篇文章详细揭示了基因突变是如何保护这种寄生虫的:通过减缓生长速度，它增强了对青蒿素诱导的蛋白质损伤的抵抗力。这些发现可以帮助科学家识别和追踪疟原虫，并找到更好的方法消灭它们。瑞士日内瓦世界卫生组织疟疾抗药性和预防项目协调员帕斯卡尔·林沃尔德(Pascal Ringwald)表示，这些研究“非常有趣，也非常重要”。

青蒿素是从一种叫做黄花蒿的植物中提取的，几百年来，黄花蒿在中国被用来治疗发烧。20世纪70年代，中国研究人员发现青蒿素是治疗疟疾的非常有效的药物。此后，青蒿素及其衍生物在大幅降低全球疟疾死亡率方面发挥了重要作用。该药物服用方便，副作用小，见效快，能在几小时内杀死宿主体内的大部分疟原虫。为了防止耐药性，药物补充不同的匹配药物进行治疗，称为青蒿素综合疗法(ACTs)。

然而，在2003年和2004年，第一例青蒿素综合疗法耐药性病例发生在泰柬边境。起初，研究人员不愿意相信青蒿素衍生物正在失败。他们宁愿把药物失败归咎于他们的伴侣。2009年，青蒿素显然无效。下一个竞赛是找出产生抗药性的基因，并通过基因突变消灭疟原虫。

一年前，研究人员在《自然》杂志上发表的一篇文章中报道称，一种名为K13繁殖体的基因突变蛋白与青蒿素耐药性恶性疟原虫(一种致命的寄生虫)有关。(这种蛋白质因其形状类似风车而得名，其基因位点位于恶性疟原虫的13号染色体上。去年7月发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇文章称，K13突变在东南亚耐药感染中很常见。

最近，哥伦比亚大学内科和外科学院的大卫·菲多克和他的同事们用实验室证据直接指出K13基因确实是罪魁祸首。泰国曼谷的马希隆大学和牛津大学热带医学联合研究所的Arjen Dondorp说:“他们已经证实了K13突变确实是青蒿素耐药性的原因。”

指责K13基因的证据来自一种被称为“锌指核酸酶技术”的精确编码基因技术。菲多克和他的同事可以利用这项技术修复抗药性疟原虫的K13突变基因，或者将突变引入对青蒿素仍然敏感的疟原虫基因。他们发现，将普通K13基因植入抗药性疟原虫会使它们再次对青蒿素敏感。突变的K13基因将导致对药物敏感的疟原虫产生耐药性。

这项研究展示了K13突变是如何工作的。新加坡南洋理工大学的兹比内克·博兹德奇和他的同事以及唐多普分析了来自东南亚和非洲的1000多名患者携带的疟原虫转录组——全部是信使核糖核酸分子。他们发现，K13基因突变的疟原虫倾向于上调参与蛋白质折叠和修复的基因，并降低参与DNA复制的基因表达。这可能有助于疟原虫修复青蒿素引起的损伤，据信青蒿素通过释放高活性分子来损伤其蛋白质。

研究人员还证明，抗药性疟原虫将在称为“环状阶段”的未成熟阶段停留更长的时间，也就是说，它将暂停其发育，并在生长到下一阶段之前恢复其积累的时间。参与上述两篇文章的马里兰州国家过敏和传染病研究所的里克·法尔赫斯特说，抗药性疟原虫似乎正在“增强力量并发起猛烈攻击”。"当青蒿素发作时，它们修复蛋白质并改变药物攻击的途径."

Bozdech说，消除抗药性疟原虫比以往任何时候都更加紧迫。《新英格兰医学杂志》去年7月的一篇文章显示，尽管采取了干预措施，但柬埔寨出现了耐药性，并蔓延至老挝。如果青蒿素耐药性问题将来在非洲蔓延，“我们将回到第二次世界大战前的状况”。他说，“我们所有的努力都是徒劳的。”(李冯公主)

中国科学新闻(2015-005第三版国际版)