多倍体多面手 探索额外染色体组真面目渐成气候

多倍体将有许多用途。我们现在只知道皮毛。

一个染色体数量是正常数量两倍的人类细胞试图分裂。

资料来源:尼尔·j·加内姆/波士顿大学

细胞分裂通常遵循一个简单的规则。复制DNA后，细胞分裂并产生两个子细胞。几年前，安迪·邓肯，当时是美国波特兰俄勒冈健康与科学大学的博士后，拍摄了一张老鼠肝细胞分裂的照片，这让他的同事们大吃一惊。"我们看到一个细胞分裂成3或4个子细胞."邓肯说。邓肯现在是匹兹堡大学的组织生物学家。染色体通常在分裂前整齐地排列在细胞中间。然而，许多肝细胞中的染色体以非常规的形式排列。

这些肝细胞在分裂前有不寻常的行为，因为它们是多倍体，携带额外的染色体。染色体在植物、昆虫、鱼类和其他生物中普遍存在。但是大多数人类细胞是二倍体。事实上，额外的染色体通常会给哺乳动物细胞带来麻烦。

几十年来，研究人员一直在推测多倍体是否会为哺乳动物细胞提供一些优势，如增加蛋白质合成，但一直无法验证他们的想法。随着科学家逐渐发现一些有助于调节多倍体的蛋白质，这种情况发生了变化。最近，科学家开始探索这种奇怪的细胞状态的可能功能。这些额外的染色体会保留细胞应对压力和伤害的能力吗？"真正突出的问题是为什么有些细胞是多倍体的？"北卡罗来纳大学的发育遗传学家罗伯特·杜隆尼奥说，“我们正准备开始回答这个问题。”

尽管多倍体的功能之谜尚未解开，但一些研究者希望利用这一现象做更多的工作。他们试图用多倍体来对抗某些癌症，从而迫使细胞停止不受控制的分裂。

利弊

杜洛尼奥和他的同事在2009年的一篇论文中将多倍体描述为“一个危险的恶作剧”。对于正常的两组染色体，额外染色体的出现可能是灾难性的，例如，导致唐氏综合症。它也有潜在的危险。“它会导致癌症。”波士顿达纳-法伯癌症研究所的细胞生物学家和儿科肿瘤学家大卫·佩尔曼说。佩尔曼说多倍体并非在所有情况下都会导致癌症，但风险非常高。在2013年发表在《自然遗传学》上的一份报告中，他的同事说多倍体与37%的癌症有关。P53是细胞中的一种蛋白质，当细胞中的DNA含量异常时，它可以提醒细胞，从而实现自我凋亡或减少分裂。俄亥俄州立大学的生物学家古斯塔沃·利昂解释说，在细胞变成多倍体之前，p53和其他能够抵抗基因破坏的蛋白质将会失去它们的功能。

由于对细胞周期的研究，研究者逐渐掌握了细胞成为多倍体的分子机制。研究人员发现，在适当的情况下，一些蛋白质可以导致细胞变成多倍体。为了调节细胞的染色体状况，一些研究小组最近用小鼠进行了多倍体转基因实验。波士顿大学医学院的生物物理学家卡蒂亚·拉维德及其同事通过实验推测，额外的基因可以帮助细胞制造血小板。

2010年，Ravid的团队通过转基因小鼠生产了大量多倍体蛋白质。尽管这些蛋白质增加了细胞中染色体的数量，但它们并没有相应地增加血小板的数量。研究小组在《生物化学杂志》上发表了这份报告。Ravid指出多倍体的优势是增加结构支持和细胞间连接所需的蛋白质数量。

宾夕法尼亚大学医学院的生物物理工程师丹尼斯·迪舍尔给出了另一种解释。他认为多倍体作用于巨核细胞，就像高热量饮食作用于相扑运动员一样——它可以增加体积。“如果你问我为什么细胞会变成多倍体，我会说是因为它有助于修复骨髓细胞。”迪舍尔说。他的团队将在2013年11月19日出版的《美国国家科学院院刊》上公布这一发现。

研究人员已经从其他物种那里获得证据，证明多倍体的好处之一是它产生的额外重量。在2012年的一项果蝇研究中，麻省理工学院的特里·奥尔-韦弗和他的同事英蒂·因瓦伊塔亚发现，当他们减少形成血脑屏障的细胞中的多倍体蛋白时，细胞会收缩，屏障也会泄漏。他们还发现，扩张这些较小的细胞可以恢复紧密的密封。

然而，利昂的团队认为，对于多倍体状态已经达到极限的哺乳动物细胞类型，这种体积效应没有意义。小鼠胚胎表面巨大滋养层细胞的基因组复制可以达到1000。这些细胞有助于将胚胎植入母亲的子宫，研究人员说，增加的染色体使细胞迅速扩张，让胚胎渗透到子宫内膜。"我们期待证实多倍体确实有一定的意义."利昂说。

潜在影响

多倍体也存在于心脏和肝脏中，研究人员正在探索多倍体的另一种解释。杜克大学医学中心的细胞生物学家唐纳德·福克斯说，多倍体可能是许多细胞类型的重要应激反应和适应。

这一说法是基于对老鼠心脏的研究。在这项研究中，几乎所有的细胞都包含4套染色体。2010年，德国马克斯·普朗克研究所心肺研究中心的干细胞生物学家托马斯·布劳恩和他的同事们研究了转基因小鼠，这些小鼠的肌肉细胞缺乏能够产生多倍体的基因。尽管这种基因的缺乏并没有使所有的心脏细胞保持二倍体，但它确实减少了大约1/3的染色体数量。

"在基线条件下，老鼠是正常的."布劳恩说。然而，当老鼠在处理心脏病和其他疾病时，它们的缺陷就会出现。当动物心脏细胞中的多倍体减少时，心脏病发作后泵入的血液就会减少。布劳恩说多倍体导致心脏复苏的方式尚不清楚。

邓肯和他的同事对肝细胞的研究也支持这一推测。在2010年发表在《自然》杂志上的一篇论文中，他的团队发现许多多倍体细胞在分裂时会产生二倍体子细胞。然而，这些二倍体细胞通常不生长，许多细胞会增加或减少一条染色体，这被称为非整倍体。"大多数癌症病例表明非整倍体是癌症的同义词."邓肯说。

然而，一些研究人员认为，非整倍体可以在组织或器官中产生有用的遗传多样性，从而使细胞能够添加有用的基因拷贝。当邓肯和他的同事研究小鼠的肝脏再生时，他们发现在再生部位有大量的非整倍体细胞。

邓肯现在推测，肝脏多倍体是一种迂回的方式来产生具有再生能力的非整倍体细胞。他的团队目前正试图证明这些细胞能够刺激乙肝患者的肝脏再生。

如何使用

尽管研究人员尚未解开多倍体之谜，但他们已经在思考如何应用发现的信息。西北大学范伯格医学院的白血病生物学家约翰·克里斯皮诺和他的同事们主要研究由巨核细胞引起的急性髓细胞白血病。克里斯皮诺和他的同事指出，迫使细胞变成多倍体并成熟可能能够治疗这种疾病。

近年来多倍体的研究取得了一些进展，但多倍体对不同哺乳动物细胞类型的影响仍不确定。Lenone说，为了取得进展，研究人员应该从植物生物学家的工作中获得灵感，他们已经在特定的环境条件下测试了多倍体的优势——提高耐盐性。科学家可以对肝细胞进行类似的研究。杜洛尼奥预测，对多倍体细胞作用的进一步研究可能会产生一些惊喜。“多倍体将有许多用途。我们现在只知道皮毛。”(米妮)

《中国科学日报》(2014年2月19日，第三版国际版)