上夜班被列为致癌因素，生物钟紊乱是根源

利用健康细胞和肿瘤细胞之间昼夜节律的差异，研究人员正试图利用时间疗法来帮助治疗癌症。一些科学家认为在最合适的时间服药可以减少治疗的副作用，提高疗效。这种看似简单的改变能开启癌症治疗的新篇章吗？

作为癌症新陈代谢领域的权威，迟万当很少谈论让他出名的科学研究。相反，他经常谈论另一件不相关的事情:简单而彻底地改变癌症治疗中的给药方法。

这种方法被称为时间疗法。这种疗法的思想是定期给药，以便使治疗与身体的昼夜节律同步，从而使药物的疗效最大化，同时使副作用最小化。

邓·文志并不打算在这一领域担任“推广大使”，但作为美国癌症研究所科学咨询委员会主席和路德维希癌症研究所科学主任，他发现自己在这一领域具有决定性的影响。邓认为，时间治疗的时候到了。

时间治疗并不是一个全新的概念，它的起源可以追溯到几十年前。20世纪80年代和90年代的一些随机试验表明，时间疗法显著降低了药物的毒性，并显著延长了接受治疗的癌症患者的生存时间。但在大多数情况下，“时间疗法已经被边缘化，”邓文志说。“像我这样的肿瘤学家很少愿意理解它。”

直到现在。

去年，三位生物学家因首次发现人类昼夜节律的内在机制而获得诺贝尔生理医学奖。研究昼夜节律生物学和癌症之间关系的科学家说，从那以后，对他们研究的兴趣激增。

现在，他们不仅发现了一种现有药物的新给药方法，而且还提出了一种纠正异常节律的聪明策略。由于这些研究人员的努力，这种长期以来被视为补充疗法或替代医学的疗法正在转变成一门严谨的科学。

"时间是不可忽视的真理。"邓文志说，肿瘤学家不能再继续忽视这一点。

时间选择是关键

63岁的邓·文志是一位经验丰富的医生，他一直把父亲作为研究对象。他的父亲朱文当是越南的第一位神经外科医生，也是西贡大学医学院的前院长。他于2004年死于肝癌，这一直激励他研究更有效的癌症疗法。

邓·文志在约翰·霍普金斯大学任教已近25年。他认为他永远不会离开。但在他的兄弟于2011年死于转移性软组织肿瘤后，邓对自己说，“作为一名肿瘤学家，我还需要做更多的事情。”因此，当宾夕法尼亚大学邀请他担任癌症中心主任时，他欣然接受了邀请。正是在这里，科学家们发现染色体异常会导致癌症，并开始了新一代的T细胞疗法。

在宾夕法尼亚大学，邓与时间生物学研究者的交流也给他带来了学术见解:如果癌症是由不受控制的细胞生长引起的疾病，那么内在节律的瓦解就是肿瘤生长发育过程中的一个“缺失环节”。

邓·文志认为，如果同时考虑人体的昼夜节律，肿瘤治疗将会更有效，毒性更小。

生物钟是一个复杂的生物回路，它控制着睡眠、进食、体温等重要生理功能的节奏。人脑有一个主要的生物钟，而其他器官甚至细胞都有自己的生物钟，所有这些都受一个复杂的调节网络控制。

当不同的时钟同步时，身体就像一台润滑的机器，运转平稳。然而，当一些时钟基因由于长期时差反应而突变或失去平衡时，系统就会紊乱，为肿瘤的生长和扩散创造条件。

昼夜节律紊乱可能导致癌症的证据首次出现在2001年，当时两项独立的流行病学研究得出了相同的结论:夜班女性患乳腺癌的可能性更高。随后的研究也证实了夜班与结肠癌、前列腺癌和子宫内膜癌之间的联系。这些研究促使世界卫生组织(世卫组织)下属的国际癌症研究中心(IARC)在2007年将“导致昼夜节律紊乱的夜间工作”列为2A类致癌物(即可能的致癌物)。

现在，研究人员普遍认为，夜间光线会减少人体内调节生物钟的褪黑激素的自然合成，这是节律紊乱诱发癌症的机制。如果是真的，这意味着服用褪黑激素片或调暗环境光线有助于降低夜班工人患癌症的风险。然而，考虑到检测癌症患者所需的时间和志愿者的数量，很难进行前瞻性研究。杜兰大学的研究员史蒂芬·希尔说:“到目前为止，还没有任何已发表或正在进行的研究。”

抢救抗癌药物

今年早些时候，索尔克生物研究所的节奏生物学家Satchidananda Panda领导的一个团队开发了两种新药物，它们作用于生物钟的关键位置。这些药物可以杀死培养皿中的多种癌细胞，并延缓小鼠脑瘤的生长。

这两种新药能够唤醒肿瘤细胞中的生物钟，并似乎阻断了肿瘤生长所依赖的生物学功能，如清除代谢有毒副产物的系统和合成脂肪的分子旁路。重要的是，这些药物在作用于肿瘤时对小鼠没有明显的毒性。

事实上，一些证据表明，修复肿瘤细胞的生物钟可以减少身体其他部位癌症引起的副作用。纽约大学的癌症生物学家泰勒斯·帕帕詹那科普洛斯(Thales Papagiannakopoulos)发现，肺部肿瘤细胞分泌的一种因子通过血液到达肝脏后会破坏正常的节律调节网络。

例如，肝脏对于包括脾脏在内的许多器官的血液排出非常重要，并且肝节律的改变将导致脾脏充血，从而缩短血细胞的寿命。这可以解释一些常见的癌症副作用，如贫血和白细胞减少。如果肌肉组织出现类似情况，昼夜节律紊乱可能会加重恶病质，导致晚期癌症患者体重和体力严重下降。

正在分裂的肿瘤细胞。肿瘤细胞的昼夜节律经常失效。(照片来源:SPL/科学资源)

邓·文志主要关注的是臭名昭著的癌症基因MYC如何抑制哺乳动物生物钟中关键基因(如BMAL1)的表达。这种对细胞内分子正常振荡周期的干扰将导致蛋白质合成异常，从而促进肿瘤的发展。邓的研究揭示了抗癌药物的潜在作用部位。去年，德克萨斯儿童癌症中心的一个小组报告说，一种药物可以间接刺激骨髓基质细胞白血病1，并阻止神经母细胞瘤在培养皿和小鼠模型中的生长。

最近，邓开始关注一类针对NAMPT的药物。NAMPT是一种在癌症代谢和节律反馈回路中表达的酶。大约10~20年前，一些NAMPT抑制剂进入临床试验阶段。然而，这些药物会导致受试者的血小板计数下降，从而无法通过早期临床试验。

现在，通过对患有淋巴瘤的小鼠的研究，邓的团队发现，当药物在上午10点或下午6点给药时，对癌症本身的治疗效果是相当的。然而，重要的区别在于，只有在下午6点给药时，小鼠的血小板计数才会减少，此时，NAMPT在肝脏中的表达刚刚达到峰值。

目前，邓的团队正在重复这个实验。邓·文志认为，时间疗法有望挽救这种有前途的抗癌药物。他说:“这些药物对肝功能的干扰可能是由于给药时间错误。”

山峰和山谷

链霉素是一种用于治疗某些罕见胰腺癌的化疗药物。在2017年发表的一篇论文中，宾夕法尼亚大学的罗恩·阿纳菲(Ron Anafi)通过分析健康和癌变肝脏的基因数据发现，SLC2A2基因在正常肝细胞中每天都周期性波动，该基因负责编码转运链脲佐菌素的蛋白质。后来，Anafi团队发现，链霉素注射液中链霉素转运蛋白的最低浓度可以将其毒性降至最低。

Anafi和Hogenesch希望最终在临床试验中检验这一理论。然而，目前在美国只有一个正在进行的时间治疗试验。在圣路易斯的华盛顿大学，神经生物学家简·坎皮恩招募了30名脑癌患者，并要求他们在早上8点或晚上8点准时服用标准化疗药物替莫唑胺。

坎皮恩说，到目前为止的结果显示，早上服药的病人会有更严重的副作用。其合作者埃里克·赫尔佐格(Erik Herzog)等人也在动物实验中发现，当调节肿瘤细胞生物钟的关键基因BMAL1活性最高时，该药物可达到最佳疗效。然而，现在给出最终结论还为时过早。

这些研究可能表明，一般来说，晚上8点的给药策略比早上给药更好。然而，正如赫尔佐格指出的，每个人都是不同的。此外，每个人的工作和休息习惯也可能影响对替莫唑胺和其他药物的反应。

赫尔佐格认为，理想的治疗时间应该很好地适应病人独特的睡眠类型，以便适应病人体内分子的波动。“这可能是个性化医学的最终目标，”他说。

然而，在肿瘤细胞中检测BMAL1的活性并不容易。检测过程是侵入性的和昂贵的，并且很难成为常规的检测方法。为了探索更简单的研究方法，西北大学的研究小组对30人进行了初步研究，试图找到反映血液和唾液中生物钟状态的分子标记。

也许癌症自身的生物钟也会改变。在2017年发表的一项研究中，在麦吉尔大学从事博士后研究的节奏生物学家西尔克·基斯林(Silke Kiessling)发现，给小鼠注射地塞米松可以重置骨髓基质细胞白血病1和其他基因，并诱导肿瘤细胞恢复节奏。可以想象，这意味着患者可以在接受治疗前几个小时注射类固醇，这样无论何时安排治疗，患者都可以享受按时治疗的好处。

"这可能适用于任何针都够得着的癌症."基斯林说。她正在考虑制作一种雾化配方，以促进这种治疗策略在肺癌中的应用。"即使对人类来说，我对这种方法也很有信心."

期待更多的研究

目前，由于有限的系统研究，绝大多数人体数据来自轶闻报道。例如，乔·库纳在2014年被诊断为转移性结肠癌，他的预期寿命只有2到5年。但是四年后，这位61岁的老人战胜了结肠中网球大小的肿瘤和肝脏中的15个转移瘤。库娜选择在她住处附近的布洛克癌症综合治疗中心接受时间治疗。

在确诊后的两年里，库纳每两周都会去癌症中心取药，通常是在周二下午1点至3点30分之间。他服用的药物是奥沙利铂。肿瘤学家基思·布洛克(Keith Block)说，因为不同的抗肿瘤药物以不同的方式杀死细胞，所以每种药物都有一个“时间窗”来达到最佳效果，而奥沙利铂则可以在下午达到最佳效果。Kuna接受的鸡尾酒疗法中的另一种药物是氟尿嘧啶。这种药物被认为更适合晚上服用，所以库纳需要带一个特殊的化疗泵回家，并在晚上启动它。

如果库纳被问及他是如何创造这个奇迹的，他会回答说，这种不寻常的药物疗法，加上他的饮食和补充营养，是他能活到今天的原因。尽管2018年1月的扫描显示他的肝脏中有两个新的癌症病灶，库纳仍然相信他可以通过手术和时间治疗再次摆脱癌症。

由于没有对照试验，没有证据表明库纳的治疗优于传统疗法。值得注意的是，布拉多克中心的库纳的其他病人没有一个存活到今天。令邓、等人沮丧的是，我们目前对时间生物学的认识仍然有限，这限制了时间治疗的研究。

“我们确实希望从机制上解释为什么你需要在某个时间服药，”邓文志说。"它不仅仅依赖于测试和错误."

邓·文志说:“也许一个简单的调整就能给病人带来很大的不同。”