两大试验为唐氏综合征患者带来一抹曙光
我不认为我女儿错过了什么。生活本身很棒。但是现在，我第一次感觉到我的女儿有了生孩子的希望。
Brian Skotko(左)希望帮助唐氏综合症患者过正常和独立的生活。照片来源:马萨诸塞州总医院
布赖恩·斯科特科仍然清楚地记得他第一次给予唐氏综合症患者护理和支持的情景。当时，他还是一名小学生，发现他的妹妹克里斯汀患有唐氏综合症。唐氏综合征患者的体细胞染色体有一条“多余”的21号染色体——称为21号染色体的三体现象(即在卵细胞减数分裂过程中，一条21号染色体不分裂，使受精卵的21号染色体数目从正常的两条增加到3条)。这种疾病会导致严重的畸形，包括学习障碍、智力障碍和残疾。斯科特科说:“我目睹了一个拥有‘多余’染色体的孩子的成长。我发现，患者不仅应该与疾病本身作斗争，还应该与生活环境作斗争。”
随着时间的推移，斯科特科越来越对他妹妹的病因感到好奇。他后来成为了医学遗传学家。作为美国马萨诸塞州总医院唐氏综合症项目的联合主任，他希望推翻对这种疾病根深蒂固的认知:这种疾病导致的认知障碍非常复杂，需要永久性药物治疗。
今年春天，斯科特科和其他研究人员正在联合进行两项重要的药物试验——旨在缓解唐氏综合症患者的一些精神障碍症状。一些研究人员瞄准了一种存在于唐氏综合症和阿尔茨海默病患者血液中的化合物，这种化合物可能会损害大脑。其他人已经注意到一种抑制性神经递质系统损害了唐氏综合征患者的大脑活动。这两项主要试验遇到了不同寻常的挑战，包括招募足够数量的唐氏综合征患者作为研究对象，并获得他们的知情同意。斯科特科说，如果药物测试成功，这些病人将有更大的机会过独立的生活。
尽管药物试验正在取得进展，但一些实验室正在追求一个更彻底的目标:从根本上治愈唐氏综合症。一方面，研究人员正试图控制胎儿大脑的发育，并将其恢复到正常水平；另一方面，研究人员希望通过抑制“多余的”21号染色体的基因表达来找到唐氏综合症的原因。尽管在唐氏综合征的早期干预和治疗方面仍有许多挑战，波士顿塔夫茨大学的胎儿遗传疾病专家戴安娜·比安奇说:“这是一个可以实现的目标。”
早期研究
1946年，著名儿科医生本杰明·斯波克(Benjamin Spock)公开宣布，所有患有唐氏综合征的儿童都应立即接受治疗，因为如果患病儿童难以适应社会生活，接受治疗是其父母和其他正常儿童的最佳选择。斯波克的观点包含了一个根深蒂固的观点，即唐氏综合症是不可治愈的，病人的症状无法减轻，也很难融入社会。
在大多数情况下，唐氏综合症是由人体最短的21号染色体在形成精子或卵子或两者结合的过程中未能成功分离而引起的。一旦卵子受精，每个细胞将分离出3条染色体21，而不是正常情况下的2条。科学家认为，这种“多余的”染色体将导致胎儿发育期间体内基因数量过多，从而破坏蛋白质和其他化学物质之间的微妙平衡。
当斯波克提出庇护建议时，绝大多数患有唐氏综合症的儿童并没有活到他们的青年时代，这是由伴随着遗传疾病的各种健康问题引起的，如先天性心脏缺陷、免疫缺陷和白血病。今天，许多病人可以活到60岁以上。这一巨大进步归功于医疗水平的提高，如抗生素的发展和心脏瓣膜替换术的出现。这些医学进步可以更好地治疗患有精神障碍、学习障碍、语言障碍和记忆障碍的患者。
伊利诺伊州芝加哥市的非营利组织唐氏综合症研究组织的遗传学家和生物学家罗伯特·舍恩认为，自斯波克提出重新安置计划以来，唐氏综合症患者最显著的进步不是医疗进步，而是社会包容。目前，唐氏综合征患者的基本*，如上学、工作、免受侮辱和歧视的权利得到了保障。舍恩认为，社会正直接面对病人的治疗问题。舍恩说:“我认为今天病人的父母不再满足于社会的接受和宽容，而是试图为他们的孩子寻求更多的权利。”
舍恩的想法符合伊莱恩·柴森的心情。作为一名22岁唐氏综合症患者的母亲，她和儿子布莱恩住在马萨诸塞州。布莱恩被法律承认为盲人，是当地第一个患有严重精神和身体残疾但仍被允许上高中的学生。柴森承认，她的儿子在学校需要额外的帮助，这有时会让她感到疲惫，布莱恩很难融入社会。“布莱恩的同学不想和他交往，但他有能力应付这种情况，”柴森说。
后续测试
当Chaisson夫妇听说Skotko正在马萨诸塞州综合医院进行唐氏综合症的临床试验时，他们立即带着他们的儿子去报名。布赖恩参加了两个实验中较小的一个——这个实验需要大约24名病人，最初是为老年痴呆症设计的。参与者需要服用一种叫做鲨鱼肌醇或ELND005的混合药物，这是一种从植物如椰子树中提取的糖醇。研究人员在动物和细胞研究中发现，ELND005可以破坏阿尔茨海默病患者大脑中积累的淀粉样β蛋白斑块。总部位于都柏林的生物技术公司Elan(现已被美国的Burligo收购)进行的进一步测试表明，ELND005还能减少肌醇——一种形成神经斑块并导致认知损伤的化学物质。
唐氏综合征患者大脑中的肌醇水平异常高，尤其是海马体，它对记忆和学习能力至关重要。当患者进入40多岁时，约75%的患者患有阿尔茨海默病样的神经斑块和痴呆症状，这可能是因为患者从“多余的”21号染色体获得了过量的淀粉样前体蛋白基因。尽管ELND005最初并不是一种专门用于治疗由唐氏综合征引起的大脑发育缺陷的药物，但Elan认为，通过降低肌醇水平，该药物可以提高神经元的传输速度，防止神经斑点的形成。
尽管目前的研究只能评估该药物对大脑学习能力、记忆能力和语言能力的短期疗效，但柴森夫妇希望服用该药物能帮助他们的儿子避免痴呆症状。尽管布赖恩在临床试验中遇到了许多困难，例如抽血，但他最终还是决定参加实验。“布赖恩知道他有身体问题，他希望能治愈它们，”柴森说。
斯科特科希望这种药物能帮助布赖恩减少认知障碍，但他也承认，他对临床试验有复杂的感觉。通过他的姐姐和数百名唐氏综合症患者，他了解到绝大多数患者生活幸福，尽管他们在外表上与正常人不同。斯科特科说:“唐氏综合症患者已经在他们的学习和职业生涯中取得了成功，并且对他们目前的生活非常满意。”
早期干预
比安奇说:“然而，如果目前的药物临床试验不能治疗患有唐氏综合征的成年患者，这意味着这些患者在成年后将失去治愈的希望。”成年后，病人的大脑比正常人的平均水平小20%，神经元更少，神经元之间的相互连接也成问题。受损最严重的区域包括位于前额皮质的海马体和小脑。前者负责更高的认知能力，如计划，而后者负责协调运动和学习能力，以及注意力和语言能力。
马萨诸塞大学医学院的细胞生物学家珍妮·劳伦斯和他的团队公布了一项新技术，该技术可以“消除”“多余的”21号染色体。他们在“多余的”21号染色体上插入了一个叫做XIST的基因。XIST基因通常位于X染色体上，其功能是封闭女性体内两条X染色体中的一条。XIST基因将产生一条长的核糖核酸链，它可以像保护膜一样覆盖染色体，从而避免“多余的”21号染色体来完成基因转录。
XIST基因嵌入法对研究唐氏综合征患者的身体机能障碍非常重要。科学家可以通过激活或关闭21号染色体的功能来建立药物控制组试验。然而，劳伦斯承认，将这种方法应用于人类还有很长的路要走。不管技术上有多困难，对儿童，尤其是胎儿进行基因手术都会引起一系列伦理问题。
尽管如此，报名参加斯科特科临床试验的人数仍然是无穷无尽的。当劳伦斯的实验于去年夏天首次发表时，斯科特科的助理临床护士玛丽·艾伦·麦克唐纳说:“我们需要处理许多复杂的情况，并向公众进一步解释这个实验。”
对于玛丽·贝思·拉蒂来说，当她听到劳伦斯的实验结果时，拉蒂喜极而泣。拉蒂回忆道:“当我从汽车收音机里听到这个消息时，我立刻大哭起来，然后我把车停在路边。”拉蒂的女儿吉纳维芙是唐氏综合症患者。他们定期参加劳伦斯教授的人类遗传学讲座，并与其他医学学生讨论他们的疾病。因此，在实验公开之前，他们已经知道了实验的一些进展。拉蒂说:“尽管试验取得的进展不能立即帮助患者，但它可以为唐氏综合征的未来治疗提供重要数据，这本身就是一件好事。我不认为我女儿错过了什么。生活本身很棒。但是现在，我第一次感觉到我的女儿有了生孩子的希望。”(段鑫)
《中国科学新闻》(国际，第三版，2014年3月3日)