中国首次鉴别出人体肠道中1093个耐药基因

■我们的记者王静

九月，北京终于迎来了美丽的秋天。这几天，中国科学院微生物研究所博士生杨的心情就像这宜人的天气一样，变得开朗起来。

两年多来，他每天走进实验室，不得不面对电脑屏幕上数以千计的肠道微生物不同基因的组合条形码，辨别它们的差异并提取相同的点。这一下让他和他的师兄胡以及他的导师朱极为恼火。

直到8月底刚刚过去，那些沉闷的组合字母终于发出了喜悦的光芒。他们在世界上首次在人类肠道中发现了1093个耐药基因，研究结果发表在《自然通讯》杂志上。

驱散抗药性薄雾

“人类肠道中有多种微生物，其数量是人类细胞的十倍以上。这些微生物的基因组含有大量的遗传信息，被学术界称为“人体第二基因组”。然而，尚不清楚这些基因组是否能作为耐药基因的“储存库”，从而成为我们努力的方向。”朱回忆说，他们很快得到了国家自然科学基金和北京市科学技术委员会的支持。

胡是的助理研究员。他告诉记者，两年前，为了找到人体肠道微生物的耐药基因，该研究小组与BGI合作，获得了来自丹麦、西班牙和中国的162种健康人体肠道微生物的宏基因组。据此，研究小组首先建立了一个包含400万人类肠道微生物基因的数据集。

作为朱的博士生，杨在实验室的第一个任务是在胡的指导下从数据集上鉴定耐药基因。

“在过去两年中，我们的大部分精力都花在了识别方法的研究和确保方法的正确性上。从庞大的基因数据库中找到一种可靠的鉴定方法已经成为我们面临的最大问题。”胡对说:

当他们在世界上首次鉴定出1093个耐药基因时，他们将它们分成149种不同的耐药基因型进行深入分析。研究发现，在中国人的肠道中发现了70种耐药基因型，在丹麦发现了45种，在西班牙发现了49种。

后来，在分析了耐药基因的单核苷酸多态性后，研究小组认为，中国人的肠道耐药基因不同于丹麦人和西班牙人的原因是，一方面，后两者属于欧洲国家的人群，这种差异可能是由肠道细菌群体的差异造成的；另一方面，它可能是由不同地区使用不同抗生素造成的。

四环素耐药性是最常见的

在分析中，研究小组还发现，在任何国家的人群中，四环素抗性基因型的丰度都非常高。因此，他们构建了三个健康人肠元基因组的Fosmid文库(200，000个克隆)，并用不同的抗生素筛选文库。结果证实四环素抗性克隆的比例最高。

与此同时，该研究小组对过去10年中20个欧洲国家的抗生素使用情况进行了统计分析。结果表明，包括畜牧业在内的动物对四环素类抗生素的使用明显高于其他抗生素，但临床使用量很小。基于此，他们推测人类肠道微生物中的耐药基因，尤其是高丰度的耐药基因，可能与使用兽用抗生素有关。

然而，朱遗憾的是，他们没有中国使用抗生素的官方数据。

对抗超级细菌

抗生素滥用是全球性的风险。2010年，科学家分离出NDM-1，一种对所有抗生素都有耐药性的超级细菌。这引起了广泛的关注:有一天死亡会突然降临吗？

然而，在朱看来，两年多过去了，尽管超级细菌继续“作案”，他现在相信“事情并没有那么可怕”。

“所谓的耐药基因是指在缓慢适应药物环境后，能够与药物的遗传信息结合产生突变的细菌。具体来说，这意味着NDM-1可以分解目前人类生产的所有抗生素，然后在重组、连续复制和扩增后产生耐药性。因此，人或动物使用抗生素越多，细菌在体内的适应性就越强。”胡对说:

朱向记者介绍了一种新的抗耐药性的思路:“超级细菌虽然有能力连接各种抗生素的基因，但它们的数量也会增加，达到一定的水平后就会不堪重负。如果每隔一段时间更换一批新的抗生素来轮流对抗耐药基因，抗生素也应该继续发挥更好的保护作用。”(原标题《追寻1093个肠道耐药基因的日日夜夜》)

《中国科学日报》(第四版综合，2013年9月11日)