慧眼识珠！AI独立发现超强抗生素

扫描电子显微镜照片中的绿色大肠杆菌图片来自英国杂志《自然》的网站。

人工智能“慧眼识珠”首次独立发现了一种强大的新抗生素！

麻省理工学院的科学家在最新一期的《细胞》杂志上写道，他们已经开发了一种深入学习的人工智能，并发现了一种新的抗生素。

实验室测试表明，这种抗生素能有效杀死许多世界上最麻烦的致病菌，包括一些对所有已知抗生素有抗药性的菌株。

在英国杂志《自然》网站2月20日的一份报告中，研究人员称，名为哈利星的抗生素是人工智能发现的第一种抗生素。尽管科学家以前曾使用人工智能来帮助发现抗生素，但这是人工智能首次在没有任何人类假设的情况下从零开始发现新的抗生素。

美国匹兹堡大学的计算生物学家雅各布·杜兰特评论说，这项研究非常出色。研究小组不仅确定了候选抗生素，还在动物实验中验证了潜在的分子。此外，该方法还可用于寻找治疗疾病如癌症和神经退行性疾病的药物。

不需要假设

自从发现青霉素以来，抗生素已经成为现代医学的基石，但细菌对抗生素的耐药性正在全球范围内迅速上升。根据《自然》杂志的一份报告，研究人员预测，如果不尽快开发新药，到2050年，每年将有1000万人死于耐药细菌感染。

然而，在过去的几十年中，几乎没有新的抗生素，它们的结构与现有的抗生素非常相似。此外，目前筛选新抗生素的方法既昂贵又耗时。麻省理工学院合成生物学家、最新研究负责人吉姆·科林斯说:“人们不断发现相同的分子，我们需要具有新作用机制的新化学物质。我们希望开发一个平台，可以利用人工智能的力量来开创抗生素药物发现的新时代。”

为了寻找新的抗生素，研究小组开发了一种神经网络模型，这是一种受大脑结构启发的人工智能算法，可以一个原子一个原子地学习分子的结构特征。

根据麻省理工学院网站2月20日的报道，在这项研究中，柯林斯团队使用了大约2500个分子来训练他们的神经网络模型，以寻找能够抑制大肠杆菌生长的分子。这些分子包括大约1700种批准的药物(其中300种是批准的抗生素)和800种来自植物、动物和微生物的天然物质。

最新研究的共同负责人、麻省理工学院计算机科学和人工智能实验室的电子工程和计算机科学教授雷金·巴兹尔(Regine Barzile)表示，该算法可以预测分子功能，而无需对药物的工作原理或标记化学基团做任何假设。"因此，模型可以学习人类专家未知的新模型."

在对模型进行培训后，研究人员用它来筛选一个名为“药物再利用中心”的分子库，该库包含科学家正在研究的大约6000种分子，用于治疗人类疾病。他们要求模型预测哪些分子能有效抑制大肠杆菌，并只给他们看看起来不同于传统抗生素的分子。

从获得的结果中，研究小组选择了大约100个分子进行物理测试，其中一个是正在研究的用于治疗糖尿病的分子。结果表明，它是一种抗菌活性很强的抗生素，其化学结构不同于现有的任何抗生素。为了纪念经典科幻电影《2001:太空漫游》(这部电影的人工智能系统被称为HAL9000)，研究人员将这种分子命名为“halicin”。此外，研究人员还发现，通过使用其他机器学习模型，该分子对人类细胞的毒性可能较低。

实验室测试表明，除了铜绿假单胞菌(一种难以治疗的肺部病原体)之外，盐霉素还具有抗多种病原体的活性，包括艰难梭菌、结核分枝杆菌和鲍曼不动杆菌。

为了测试石决明在活体动物中的功效，研究人员用它来治疗感染鲍曼不动杆菌的小鼠。鲍曼不动杆菌具有“超级耐药性”，可以耐受所有已知的抗生素。世界卫生组织已经确定它是需要首先用新抗生素治疗的病原体之一。人类迫切需要新的抗生素来对付它。

研究表明，在感染鲍曼不动杆菌的小鼠中，石决明再次显示出神奇的效果:含石决明的软膏在24小时内完全清除了感染。

标新立异的

抗生素通过多种机制发挥作用，例如阻断参与细胞壁生物合成、DNA修复或蛋白质合成的酶。但是哈利星并不是根据常识来发挥作用的:它破坏了质子穿过细胞膜的流动。

麻省理工学院的报告指出，初步研究表明，盐霉素通过破坏细菌在细胞膜上维持电化学梯度的能力来杀死细菌。这种化学梯度对于产生三磷酸腺苷(细胞用来储存能量的分子)是必不可少的，所以如果梯度被打破，细胞就会死亡。研究人员表示，这种杀死机制可能会使细菌难以产生耐药性。

柯林斯说:“实验表明，大肠杆菌将在1至3天内对抗生素环丙沙星产生耐药性，但即使在30天后，大肠杆菌也没有对盐霉素产生任何耐药性。”

进入新时代

在发现哈利星后，研究小组使用该模型在ZINC15数据库中筛选了超过1亿个分子。锌15是一个在线数据库，包含15亿种化合物的信息。

仅在三天内，该模型就从现有的抗生素中筛选出了23种具有不同结构的候选分子，并且可能对人类细胞无毒。细菌试验表明，其中8个分子具有抗菌活性，2个分子具有很强的抗菌功能。研究人员现在计划进一步测试这些分子，并继续筛选锌15数据库。

卡内基梅隆大学的计算生物学家鲍勃·墨菲(Bob Murphy)表示:“利用计算方法发现和预测潜在药物特性的领域方兴未艾，最新研究就是一个很好的例子。”

墨菲指出，以前的科学家已经开发出人工智能方法来挖掘巨大的基因和代谢物数据库，以识别可能包含新抗生素的分子类型。

但是柯林斯团队说他们的方法不同。新模型不是寻找特定的结构或分子类别，而是训练神经网络寻找具有特定活性的分子。

该团队希望与其他团队或公司合作，在临床试验中使用盐霉素，并计划使用他们的模型设计新的抗生素和优化现有的分子，例如，使某些抗生素只杀死某些细菌，以防止它们杀死病人消化道中的有益细菌。

巴兹莱说:“机器学习模型可以在计算机上探索大的化学空间，这种传统的实验室方法非常昂贵。”最新的研究不仅提高了化合物鉴定的准确性，还降低了筛选工作的成本。

以色列理工学院生物和计算机科学教授罗伊·基沙尼说:“这项开创性的研究标志着抗生素发现和更常见药物发现的范式转变。深度学习技术可以应用于抗生素开发的所有阶段——从发现抗生素到通过药物改造和药物化学提高抗生素的功效和毒性。”