姚永刚小组揭示吗啡诱导自噬致毒品成瘾分子机制
科普小知识2022-07-26 09:58:01
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7月19日,《自噬》杂志在网上公布了中国科学院昆明动物研究所姚永刚课题组的最新研究成果。该研究首次阐明了多巴胺能神经元特异性自噬参与吗啡成瘾的分子机制。
吗啡是阿片类药物的典型代表。研究吗啡成瘾的机制可以为阐明阿片成瘾的分子机制和临床治疗提供新的思路和理论依据。自噬是一种溶酶体介导的过程,细胞在此过程中降解其细胞器和蛋白质。它与细胞生存、细胞分化、发育和稳态密切相关。研究表明,吗啡成瘾期间线粒体功能障碍诱导自噬。然而,自噬是参与成瘾还是成瘾的副产品还没有解释。
研究人员在多个层面进行了系统研究,包括分子、细胞和小鼠动物模型。首先,从小鼠吗啡成瘾模型出发,证实吗啡诱导的自噬参与成瘾,而不是成瘾的副产品。随后,对吗啡诱导的小鼠原代神经元自噬的分子机制进行了深入研究。研究发现,吗啡能显著上调ATG5和ATG7蛋白的表达,从而促进多巴胺能神经元ATG12-ATG5复合物的形成,增强ATG5和Atg7依赖性自噬活性。
进一步研究发现,Atg5和Atg7依赖的自噬通过调节树突棘密度、树突复杂性和多巴胺能神经元的树突总长度来调节成瘾行为。多巴胺能神经元Atg5或Atg7基因的特异性敲除可显著拯救吗啡诱导的自噬介导的树突可塑性变化,并最终阻断吗啡诱导的成瘾行为,包括吗啡奖赏效应、行为敏化、疼痛耐受和戒断症状。本研究结果进一步阐明了吗啡诱导自噬的分子机制,有望为成瘾治疗和临床镇痛提供新的思路和科学依据。