中科院昆明动物所阿茨海默病遗传易感研究获进展

最近，中国科学院昆明动物研究所姚永刚课题组对阿尔茨海默病的病因和主要症状进行了深入研究，并取得了一系列进展。该结果已经发表在《分子神经生物学》杂志和其他杂志上。

β淀粉样蛋白的沉积被认为是阿尔茨海默病的重要致病因素。在以前的遗传学研究中发现的大量与阿尔茨海默病相关的基因也大多与β-淀粉样蛋白的产生、转移和清除有关。据报道，TTR在前期参与了β-淀粉样蛋白的运输和清除。最近，研究人员对中国汉族阿尔茨海默病人群中的TTR基因进行了外显子测序分析，发现TTR基因在阿尔茨海默病患者中富含罕见突变。进一步的分析，包括突变致病性预测、蛋白结构预测、可变剪切预测、双荧光素酶报告实验和细胞水平过表达实验，最终确定了四种潜在的TTR基因的AD致病性变异:分别影响TTR基因启动子活性、TTR可变剪切、TTR蛋白结构和与Aβ的结合能力。这些结果为TTR基因在阿尔茨海默病中发挥重要作用提供了遗传学证据。相关结果最近发表在《分子神经生物学》杂志的网络版上。

AD的发生有一定的性别偏好。女性患者的数量多于男性患者，但具体机制仍不清楚。脑源性神经营养因子BDNF是一种受雌激素调节的神经营养因子，在阿尔茨海默病的发病机制中起重要作用。然而，先前关于BDNF基因和阿尔茨海默病之间遗传相关性的研究并没有产生一致的结果。研究人员对中国汉族阿尔茨海默病人群中的BDNF基因进行了遗传关联分析。病例对照分析发现，BDNF基因变异体rs6265与女性的阿尔茨海默病遗传易感性相关，这一结果也在来自世界各地病例对照人群的荟萃分析中得到验证。此外，具有rs6265风险变异的女性携带者的认知下降率显著高于非携带者和男性携带者。然而，在男性中没有观察到rs6265变异和认知下降之间的相关性。上述研究结果进一步揭示了阿尔茨海默病发病中性别偏好的潜在遗传机制，该机制最近发表在《老年神经生物学》杂志上。

阿尔茨海默病的主要症状之一是记忆力丧失。神经元中有非常复杂的信号通路，调节记忆的形成和储存。包括Arc基因在内的直接早期基因家族是维持学习记忆通路和记忆巩固的正常功能的重要因素。然而，这些直接的早期基因和阿尔茨海默病之间的遗传相关性仍然相对较少。研究者对中国汉族人群中Arc基因与阿尔茨海默病的相关性进行了一系列的研究。发现位于弧3’UTR区的基因座rs10097505-AA与AD遗传易感性相关，风险基因型与上调的弧表达水平相关，这也通过双荧光素酶报告实验得到验证。结合遗传分析数据和阿尔茨海默病生物标志物数据分析，发现rs10097505-AA与Aβ水平上调相关。对遗传率高的阿尔茨海默病患者(如有家族史或发病年龄早于55岁的患者)的Arc基因外显子区罕见突变的分析表明，阿尔茨海默病患者中非相同突变的频率明显高于对照人群，这种突变在中国普通人群(包括2854例)和东亚人群(4327例)中未发现。该突变改变了Arc蛋白高度保守的第7位氨基酸，可能影响蛋白结构，致病性预测分析表明其具有较高的致病性。上述研究结果提示，Arc基因的常见和罕见变异可能通过影响Arc的表达或蛋白质结构而与AD的遗传易感性相关。这篇论文最近发表在《分子神经生物学》杂志的网络版上。